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Le clorazépate Écouter est un médicament de la famille des benzodiazépines[2]. Il est utilisé pour ses propriétés anxiolytiques, anticonvulsives, myorelaxantes et sédatives.
Clorazépate Dipotassique | ||
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Identification | ||
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No CAS | (sel de potassium) |
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No ECHA | 100.041.737 | |
Code ATC | N05 | |
Propriétés chimiques | ||
Formule | C16H11ClN2O3 [Isomères] |
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Masse molaire[1] | 314,723 ± 0,017 g/mol C 61,06 %, H 3,52 %, Cl 11,26 %, N 8,9 %, O 15,25 %, |
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Données pharmacocinétiques | ||
Biodisponibilité | égale à 91% | |
Liaison protéique | 97% | |
Demi-vie d’élim. | 30 à 50 heures [36 120H] | |
Stockage | Oui (N-Desmethyldiazepam) | |
Considérations thérapeutiques | ||
Classe thérapeutique | anxiolytique benzodiazépine | |
Voie d’administration | orale, IM, IV | |
Grossesse | déconseillée | |
Conduite automobile | Proscrite (niveau 3) | |
Antidote | flumazénil | |
Caractère psychotrope | ||
Catégorie | psycholeptique | |
Risque de dépendance | élevé | |
Composés apparentés | ||
Autres composés | ||
Unités du SI et CNTP, sauf indication contraire. | ||
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C'est son sel de potassium qui est commercialisé, le clorazépate dipotassique Écouter. Son nom systématique est 7-chloro-2,3-dihydro-2-oxo-5-phényl-1H-1,4-benzodiazépine-3-carboxylate de potassium et d'hydroxyde de potassium.
Le clorazépate est ensuite métabolisé en Nordazépam puis en Oxazépam.
Le clorazépate est commercialisé sous les marques Tranxène et Tranxilium par les laboratoires Sanofi.
Le clorazépate est utilisé principalement pour le traitement de l'anxiété et des attaques de panique.
Il est parfois utilisé dans la prise en charge du delirium tremens et du syndrome de sevrage alcoolique.
Il est un anxiolytique utile en raison de sa longue demi-vie et c'est à elle que le Tranxène doit sa réputation.[réf. nécessaire]
À cause du risque de dépendance, les benzodiazépines ne devraient être administrées que pendant une durée limitée : quelques jours dans le cas de troubles aigus, 2 à 4 semaines en général lors de troubles chroniques.
Il faudrait ensuite déterminer si la poursuite du traitement reste indiquée (voir « Mises en garde et précautions »).
La posologie usuelle est de 5–30 mg/jour chez l’adulte. Il convient de commencer le traitement avec les doses les plus faibles. Ces doses peuvent être augmentées de manière progressive en fonction de la nécessité clinique.
La dose journalière totale peut être administrée de la manière suivante, en adaptant individuellement la posologie et la fréquence d’administration :
Tranxilium 50 n'est pas commercialisé en France. Il permet l’utilisation de doses élevées dans l’approche du traitement des états anxieux sévères. La dose journalière est alors comprise entre 25–100 mg, soit un demi à deux comprimés de Tranxilium 50 par jour.
Cette posologie peut être doublée chez les personnes hospitalisées, lorsque le traitement est clairement justifié.
Enfants de plus de 9 ans : l’utilisation de Tranxène doit rester exceptionnelle. L’administration de benzodiazépines dans le traitement des troubles anxieux de l’enfant repose en effet sur des connaissances largement empiriques. Les doses mentionnées ci-après sont à considérer à titre indicatif. La posologie est de l’ordre de 0,5 mg kg−1 (soit 1–3 capsules de Tranxène 5 mg par jour), répartie en plusieurs prises (voir « Contre-indications »).
Personnes âgées et insuffisants rénaux : il est recommandé de diminuer la posologie. La moitié de la dose habituellement utilisée peut par exemple être suffisante.
À l’arrêt du Tranxène, après un traitement prolongé à doses élevées, il est recommandé de réduire progressivement la posologie, afin d’éviter l’apparition d’un syndrome de sevrage (voir « Mises en garde et précautions »).
Il convient d’administrer la posologie minimale efficace.
L’association de plusieurs benzodiazépines est inutile et susceptible, quelle qu’en soit l’indication, d’accroître le risque de pharmacodépendance.
L’arrêt du traitement peut entraîner un phénomène de sevrage. Il convient d’en avertir le patient et de prévoir un arrêt progressif avec décroissance posologique sur plusieurs semaines, en particulier après une utilisation prolongée ou lorsque l’on a des raisons de suspecter l’existence d’une pharmacodépendance.
Une amnésie antérograde peut survenir plus particulièrement lors de l’emploi du médicament au coucher et lorsque le sommeil est de courte durée (par exemple réveil précoce par un événement extérieur).
Dépendance : la prise de benzodiazépines peut mener à une dépendance. Ce risque augmente lors de prise prolongée, de doses élevées ou chez des patients prédisposés. Les symptômes de sevrage surviennent surtout après brusque interruption et se limitent, dans les cas les plus bénins, à des tremblements, de l’agitation, des troubles de sommeil, des angoisses, des maux de tête et des troubles de la concentration. Toutefois, d’autres symptômes tels que sudation, crampes musculaires et abdominales, troubles de la perception, et dans de rares cas, délires et crises d’épilepsie, peuvent se manifester.
Selon la durée d’action de la substance, les symptômes de sevrage apparaissent de quelques heures à une semaine ou plus après interruption de la thérapie.
Afin de diminuer au maximum le risque de dépendance, les benzodiazépines ne devraient être prescrites qu’après examen approfondi de l’indication et être prises pour une période aussi brève que possible (comme hypnotique par exemple, en règle générale, pas au-delà de quatre semaines).
La nécessité de continuer le traitement doit être périodiquement réexaminée. Un traitement prolongé n’est indiqué que chez certains patients (par exemple lors d’états de panique), et son bénéfice, en comparaison des risques, est moins évident.
Afin d’éviter des symptômes de sevrage, un arrêt progressif, pendant lequel les doses seront réduites graduellement, est conseillé. Lors d’apparition de symptômes de sevrage, une surveillance médicale très étroite et la prise en charge du patient sont indispensables.
Il existe des évidences positives de risque pour le fœtus humain, mais les bénéfices d’un emploi chez la femme peuvent être acceptés malgré ce risque.
L’utilisation des benzodiazépines au cours du dernier trimestre de la grossesse est susceptible d’entraîner, à la naissance, une hypotonie et une détresse respiratoire chez le nouveau-né.
Un syndrome de sevrage peut apparaître après quelques jours à quelques semaines d’âge. Les principaux symptômes sont : hyperexcitabilité voire convulsions, tremblements et hypertonie.
Dans ces conditions, Tranxène ne devrait être prescrit que pour des indications d’ordre vital ou des affections sévères sans alternative thérapeutique à moindre risque.
Le N-desméthyldiazépam passant dans le lait, Tranxène est déconseillé pendant la période d’allaitement. Les principaux symptômes pouvant survenir chez l’enfant en cas d’administration du clorazépate pendant l’allaitement sont : hypoactivité, perte de poids, anorexie, dépression respiratoire, apnée.
L’attention sera attirée notamment chez les conducteurs de véhicule ou les utilisateurs de machine sur les risques de somnolence liés à l’emploi de ce médicament.
En raison de la longue demi-vie du desméthyldiazépam, la sédation entraînée par Tranxène devra être particulièrement prise en compte pour la sortie des patients faisant l’objet d’explorations ou d’interventions à titre ambulatoire.
Une surveillance particulière ainsi qu’une justification précise du traitement sont nécessaires lors d’un risque de dépendance, particulièrement s’il existe déjà des dépendances vis-à-vis de drogues, de médicaments ou d’alcool.
Le principe actif est le clorazépate dipotassique, un dérivé des benzodiazépines à demi-vie longues (Diazepam, Prazepam...)
Aux doses usuelles (5–30 mg/jour), le clorazépate dipotassique présente une action anxiolytique avec réduction de la tension anxieuse et de l’instabilité émotionnelle.
On considère par convention[réf. nécessaire] que 10 mg de diazepam équivaut à 15 mg de clorazepate Dipotassique, ce qui en fait une benzodiazepine puissante[pas clair].
Comme pour toutes les benzodiazépines, le clorazépate dipotassique possède également une activité myorelaxante et anticonvulsivante ainsi qu’un effet amnésiant.
À doses plus élevées, on peut observer une sédation d’importance variable selon la posologie.
Ces effets sont liés à une action agoniste spécifique sur un récepteur central faisant partie du complexe « récepteurs macromoléculaires GABA-OMEGA » (également appelés BZD1 et BZD2) modulant l’ouverture du canal « chlore ».
Ces propriétés reposant sur des bases expérimentales ont été confirmées par les essais cliniques.
Une pharmacodépendance peut être observée chez l’animal et chez l’homme, mais celle ci est moins marquée que les benzodiazepines à demi-vie plus courte.
Tranxilium ou Tranxene utilisés en monothérapie ne convient pas au traitement des psychoses ou des dépressions utilisés seuls.
Le clorazepate Dipotassique possède une série de métabolites anxiolytique tels que l’oxazepam, le N-desmethyldiazepam et le nordazepam; ce qui explique la durée des effets anxiolytique et une fréquence de prise réduite.
C’est un médicament qui possède un intérêt au sevrage des benzodiazepines du fait de sa longue demi-vie. L’utilisation dans ce cadre reste peu exploité.
L’activité du clorazépate dipotassique repose sur la formation de son métabolite actif, le N-desméthyldiazépam.
Le métabolisme du N-desméthyldiazepam se fait principalement par les isoformes CYP 3A4 et CYP 2C19.
Un autre métabolite actif (l’oxazépam) se forme aussi.
L’élimination du clorazépate dipotassique et de ses métabolites (N-desméthyldiazépam, oxazépam, parahydroxynordiazépam) se fait principalement dans les urines sous forme glucuronoconjuguée et partiellement dans les selles.
Les plus fréquents sont la somnolence et les vertiges. Son emploi prolongé entraîne un risque modéré de pharmacodépendance.
Les effets indésirables dus au Tranxène sont en rapport avec la dose et la sensibilité individuelle du patient.
L’usage prolongé (rare pour la forme injectable), en particulier à posologie élevée, peut mener à un état physique de dépendance. L’arrêt du traitement conduit alors à un syndrome de sevrage (voir « Mises en garde et précautions »). Cet effet peut survenir plus rapidement avec des benzodiazépines d’une courte demi-vie qu’avec les benzodiazépines d’une longue demi-vie (plusieurs jours). Troubles du système nerveux central.
Les signes d’un surdosage se manifestent principalement par un sommeil profond pouvant aller jusqu’au coma, selon la quantité administrée.
Le pronostic est en général bénin, en l’absence toutefois d’association à d’autres psychotropes et à condition que le sujet soit traité.
En cas de surdosage simultané d’autres dépresseurs du système nerveux central, le risque de dépression respiratoire, voire d’arrêt respiratoire est élevé.
La surveillance portera principalement sur les fonctions respiratoires et cardiovasculaires en milieu spécialisé. L’évolution est en général favorable.
L’administration de flumazénil peut être utile pour le diagnostic et/ou le traitement d’un surdosage intentionnel ou accidentel en benzodiazépines.
Les benzodiazepines ont une faible toxicité aiguë.
Des études de toxicité subchronique et chronique ont été menées sur différentes espèces animales (rat, lapin, chien, singe rhésus). Après administration à haute dose chez le chien, des effets hépatotoxiques sont survenus (augmentation de la masse hépatique, de la phosphatase alcaline, du cholestérol sérique et des ALAT). Étant donné qu’aucun effet hépatogénique n’a été observé dans d’autres espèces animales, ceci a été considéré comme une sensibilité spécifique à cette espèce. Après administration de hautes doses chez la femelle rhésus, une légère baisse du taux de leucocytes est survenue. Tous les autres paramètres se situaient dans les limites de la normale.
Il n’y a pas de tests de mutagénicité avec le clorazépate dipotassique. À ce jour, il n’y a pas d’évidence suggérant que les benzodiazépines puissent induire des mutations géniques ou chromosomiques. Il n’y a pas d’étude de carcinogénicité à long terme disponible pour le clorazépate dipotassique.
Les études chez l’animal n’ont montré aucune évidence de potentiel tératogénique du clorazépate dipotassique. Le taux de malformations associé à la prise de benzodiazépines à doses thérapeutiques en début de grossesse est faible. Quelques études épidémiologiques ont cependant suggéré un risque augmenté de fente palatine et il y a eu quelques cas rapportés d’anomalies et de retard mental chez les enfants exposé avant la naissance à la suite d'un surdosage ou d'une intoxication.
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