Klopidogreeli

Klopidogreeli (C₁₆H₁₆ClNO₂S) on veren hyytymistä estävä lääkeaine, jota käytetään sydän- ja verisuonitautien hoidossa.

Klopidogreeli
Systemaattinen (IUPAC) nimi
Metyyli-(2S)-2-(2-kloorifenyyli)-2-(6,7-dihydro-4H-tieno[3,2-c]pyridin-5-yyli)asetaatti
Tunnisteet
CAS-numero	113665-84-2
ATC-koodi	B01AC04
PubChem CID	60606
DrugBank	DB00758
Kemialliset tiedot
Kaava	C16H16NClO2S
Moolimassa	321,818
SMILES	Etsi tietokannasta: eMolecules, PubChem
Fysikaaliset tiedot
Sulamispiste	158 °C [1]
Farmakokineettiset tiedot
Hyötyosuus	50 %[2]
Proteiinisitoutuminen	98 %[1]
Metabolia	Hepaattinen
Puoliintumisaika	n. 8 h[1]
Ekskreetio	?
Terapeuttiset näkökohdat
Raskauskategoria	?
Reseptiluokitus
Antotapa	Oraalinen

Vaikutusmekanismi ja käyttö

Klopidogreeli on aihiolääke, joka metaboloituu eläimillä maksassa. Aktiivinen metaboliitti muodostuu Sytokromi P450 -ryhmän entsyymien kuten CYP3A4:n vaikutuksesta, mutta esteraasit muuttavat yhdisteen inaktiiviseksi metaboliitiksi. Klopidogreelin metaboliitti sitoutuu trombosyyttien pinnan P2Y₁₂-reseptoreihin. Nämä reseptorit sitoutuisivat normaalisti ADP-molekyyliin ja sitoutumista seuraa solujen aktivaatio ja hyytymän muodostuminen. Klopidogreelin sitoutuessa reseptoreihin ADP:n sijasta solujen aktivoituminen estyy ja hyytymää ei muodostu. Klopidogreelin käytön ongelmana on eräillä potilaista ilmenevä resistenssi, joka johtaa riittämättömään hoitovasteeseen. Resistenssi liittyy maksan sytokromi C19 -entsyymin toimintaan, johon vaikuttavat perinnölliset tekijät. Ennen klopidogreelihoidon aloittamista perinnöllinen taipumus lääkkeen toimimattomuuteen voidaan selvittää farmakogeneettisellä testillä. ^[3] Klopidogreelia käytetään usein yhdessä asetyylisalisyylihapon kanssa. Useimmiten yhdistettä käytetään vetysulfaattisuolana.^[2][4][5][6]

Klopidogreeli on optisesti aktiivinen yhdiste ja vaikuttava isomeeri on (+)-(S)-klopidogreeli. Toinen enantiomeeri (-)-(R)-klopidogreeli on lääkeaineena tehoton.^[7][8]

Haittavaikutukset

Klopidogreelin haittavaikutuksia ovat allergiset ihottumat ja hematologiset oireet^[2] kuten trombosytopenia, leukopenia ja verenvuoto.^[9]

Synteesi

Ensimmäiset ja edelleen käytössä olevat klopidogreelisynteesit käyttävät lähtöaineenaan kloorimantelihappoa tai muita mantelihappojohdannaisia. Synteesit johtavat raseemiseen seokseen ja tyypillisesti välituotteille suoritetaan enantiomeerien erotus resoluutiolla joko kamferisulfonihapon tai nykyään useammin nitrilaasientsyymien avulla. Klopidogreelin synteesiin on kehitetty myös asymmetrinen synteesimenetelmä.^[7][8]

Lähteet

1. Clopidogrel DrugBank. Viitattu 3.3.2014. (englanniksi)
2. Jaana Kallio: 37. Veren hyytymiseen vaikuttavat lääkeaineet Farmakologia ja toksikologia. Medicina. Viitattu 18.10.2023.
3. [https://cpicpgx.org/content/guideline/publication/clopidogrel/2013/23698643.pdf Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium Guidelines for CYP2C19 Genotype and Clopidogrel Therapy: 2013 Update] 2013. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium. Viitattu 24.7.2018.
4. Marja Puurunen & Pirjo Mustonen: Klopidogreeliresistenssi - lääkevasteen arviointi ja kliininen merkitys. Duodecim, 2010, 126. vsk, nro 9, s. 1021-1028. Artikkelin verkkoversio. Viitattu 18.10.2023.
5. Antitromboottiset lääkkeet Suomen Sydänliitto. Arkistoitu 11.3.2014. Viitattu 3.3.2014.
6. Jeanine M. Walenga, Walter P. Jeske, Peter Bacher & Jawed Fareed: Blood Coagulation and Anticoagulant Drugs, Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology, John Wiley & Sons, New York, 2003. Viitattu 3.3.2014
7. Axel Kleemann: Cardiovascular Drugs, Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, John Wiley & Sons, New York, 2008. Viitattu 3.3.2014
8. Jie Jack Li: Contemporary drug synthesis, s. 4-9. John Wiley & Sons, 2004. ISBN 978-0-471-21480-9 Kirja Googlen teoshaussa (viitattu 3.3.2014). (englanniksi)
9. Jeffrey K. Aronson: Meyler's Side Effects of Cardiovascular Drugs, s. 544–548. Elsevier, 2009. ISBN 978-0-444-53268-8 Kirja Googlen teoshaussa (viitattu 3.3.2014). (englanniksi)