Kainaattireseptori

Kainaattireseptorit (KAR) ovat tetrameerisiä ionikanaviin kuuluvia eli ionotrooppisia glutamaattireseptoreita (iGluR), jotka aktivoituessaan läpäisevät yhdenarvoisia kationeja kuten K⁺ ja Na⁺, ja vähäisemmässä määrin Ca²⁺-kationeja. KAR:ien luonnollinen aktivoiva eli agonistinen välittäjäaine on L-glutamaatti. iGluR-ryhmään kuuluvat myös AMPAR:ät, NMDAR:ät ja delta-reseptorit.^[1]

KAR:ät voivat Ca²⁺ läpäisykykynsä vuoksi osallistua mm. aivohalvausten jälkeisiin hermosoluja tappaviin eksitotoksisiin vaikutuksiin.^[2]

Kaiinihappo.

KAR:ät on nimetty eksitotoksisen kaiinihapon mukaan, jonka ionimuoto on kainaatti. Kaiinihappo on valikoivampi agonisti KAR:ille kuin muille iGluR:ille ja kaiinihapon avulla KAR:ät löydettiin 1980-luvun alkupuolella. Kaiinihappo eristettiin 1953 Digenea simplex punalevästä.^[3]

Rakenne

KAR:ät ovat tetrameerejä eli ne koostuvat 4:stä proteiinialayksiköstä. KAR:ien alayksikköjä on ihmisillä 5 (vanhentuneet nimet suluissa):^[4]

• GluK1 (GluR5)
• GluK2 (GluR6)
• GluK3 (GluR7)
• GluK4 (KA1)
• GluK5 (KA2)

Näitä koodaavat vastaavasti ihmisillä geenit GRIK1, GRIK2, GRIK3, GRIK4 ja GRIK5, jotka ovat vastaavasti kromosomien kohdissa 21q22.11, 6q16.3-q21, 1p34-p33, 11q22.3 ja 19q13.2.^[1] GluK4- ja Gluk5-yksikköjä kutsutaan usein suuren affiniteetin yksiköiksi, sillä niihin sitoutuu muita voimakkaammin kainaatti.^[5]

Kukin KAR:än muodostava alayksikkö jaetaan 4:ään osaan:^[1]

1. Solun ulkoinen aminoterminaalidomeeni eli ATD (eng. amino terminal domain). Simpukkamainen LBD jaetaan vielä R1- ja R2-puolikkaisiin.
2. Solun ulkoinen ligandia sitova domeeni eli LBD (eng. ligand binding domain). Simpukkamainen LBD jaetaan vielä S1- ja S2-puolikkaisiin, joiden väliin L-glutamaatti (tai jokin muu ligandi) kiinnittyy. Myös nimiä D1 ja D2 käytetään.
3. Solukalvon läpäisevä domeeni eli TMD (eng. transmembrane domain). TMD jaetaan vielä osiin M1, M2, M3 ja M4. M2:t ovat kääntyneet kanavan sisään ja voivat vuorovaikuttaa sen läpi kulkevien ionien kanssa.
4. Solun sisäinen karboksiterminaalidomeeni eli CTD (eng. carboxy terminal domain).

Alayksikköyhdistelmät

GluK4- tai GluK5-tyyppiset yksiköt eivät voi yksin muodostaa KAR:ää, mutta GluK1–3 voivat. Toimiva KAR voi sisältää pelkästään samoja yksikköjä, jolloin tetrameerit ovat homomeerejä. Osa yksiköistä voi olla eri, jolloin yhdistelmä on heteromeeri. Heteromeerit ovat yleisempiä eliöissä. Esimerkiksi K2/K5-KAR heteromeeri on nisäkkäiden hermoston yleisin KAR. Nimilyhenne tarkoittaa KAR:ää, joka sisältää 2 kpl GluK2-yksikköjä ja 2 kpl GluK5-yksikköjä. Reseptorissa samanlaiset yksiköt eivät useinkaan ole keskenään vierekkäin.^[6]

mRNA

Geenien mRNA:n vaihtoehtoinen silmukointi CTD-alueella tuottaa ihmisillä alayksiköistä seuraavanlaisia yksikkömuotoja:^[5]

• GluK1-muodot: GluK1a, GluK1b, GluKc ja GluK1d.
• GluK2-muodot: GluK2a ja GluK2b.
• GluK3-muodot: GluK3a ja GluK3b.

Ihmisillä GluK1:n ATD-alueen silmukointi voi tuottaa vielä muodot GluK1-1 ja GluK1-2.^[7] Lisäksi ainakin ihmisillä GluK1 ja GluK2 voivat läpikäydä silmukoinnin lisäksi muita mRNA:n muokkauksia. Yksi näistä on RNA deaminaasin tekemä GluK1:n Q/R-muutos P-silmukkamotiivin sisältävällä M2-alueella.^[5] Muutoksessa aminohappoketjun tietty glutamiini (Q) muuttuu arginiiniksi (R). Arginiinimuodon (GluK1-(R)) Ca²⁺ kaltaisten divalenttisten kationien ionikanavan läpäisykyky on heikentynyt suhteessa glutamiinimuotoon (GluK1-(Q)).^[8][5]

Sijainti ja roolit

KAR:iä löytyy keskushermostosta, jossa ne säätelevät hermosolujen välistä viestintää. Esimerkiksi presynaptiset KAR:ät voivat tarkemmasta sijainnistaan riippuen osaltaan mm. tehostaa tai heikentää glutamaatin ja GABA:n vapautumista hermosoluista. KAR:ät voivat myös tehostaa tai hillitä muun glutaminergisen hermoston ärsykeherkkyyttä. Edeltävät toiminnot välittyvät monimutkaisten tapahtumaketjujen kautta ja ne ovat rajoittuneet vain tiettyihin solutyyppeihin ja hermoston alueisiin. Poikkeavaa KAR:issä muihin iGluR:iin verrattuna on mm. se, että joidenkin hermosolujen KAR:ien vaikutuksista välittyvät tiettävästi G-proteiinikytkentäisesti.^[5]

Ligandit

Kilpailevia agonisteja (sitoutumiskohteet suluissa):

• LY293558 (KAR/AMPAR/NMDAR, GluK1 valikoiva)^[9]
• LY294486 (KAR/AMPAR, GluK1 valikoiva, heikko NMDAR-sitoutuminen)^[9]
• LY382884 (KAR, hyvin GluK1 valikoiva)^[9]
• (S)-5-jodowillardiini (KAR, hyvin GluK1 valikoiva)^[9]
• ATPA (KAR, hyvin GluK1 valikoiva, heikko AMPAR/NMDAR-sitoutuminen)^[9]
• Domoiinihappo (KAR/AMPAR)^[9]
• Kaiinihappo (KAR/AMPAR)^[9]

Kilpailevia antagonisteja (sitoutumiskohteet suluissa):

• CNQX (KAR/AMPAR)^[10]
• SYM2206 (KAR/AMPAR)^[9]
• NBQX (KAR/AMPAR)^[10]
• LY300164 (KAR/AMPAR)^[9]
• LY300168 (KAR/AMPAR)^[9]

Lähteet

• A Rodriguez-Moreno, TS Sihra: Kainate receptors: novel signaling insights. Springer Science+Business Media, 2011. OCLC: 745000627 ISBN 9781441995568

Viitteet

1. SF Traynelis et al: Glutamate Receptor Ion Channels: Structure, Regulation, and Function. Pharmacological Reviews, syyskuu 2010, 62. vsk, nro 3, s. 405–496. PubMed:20716669 doi:10.1124/pr.109.002451 ISSN 0031-6997 Artikkelin verkkoversio.
2. X Hou: Tyrosine phosphorylation of GluK2 up-regulates kainate receptor-mediated responses and downstream signaling after brain ischemia. Proceedings of the National Academy of Sciences, 23.9.2014, 111. vsk, nro 38, s. 13990–13995. PubMed:25201974 doi:10.1073/pnas.1403493111 ISSN 0027-8424 Artikkelin verkkoversio.
3. M Lévesque, M Avoli: The kainic acid model of temporal lobe epilepsy. Neuroscience and biobehavioral reviews, joulukuu 2013, 37. vsk, nro 10 Pt 2, s. 2887–2899. PubMed:24184743 doi:10.1016/j.neubiorev.2013.10.011 ISSN 0149-7634 Artikkelin verkkoversio.
4. Sihra, s. 12
5. A Contractor et al: Kainate receptors coming of age: milestones of two decades of research. Trends in neurosciences, maaliskuu 2011, 34. vsk, nro 3, s. 154–163. PubMed:21256604 doi:10.1016/j.tins.2010.12.002 ISSN 0166-2236 Artikkelin verkkoversio.
6. A Reiner et al: Assembly Stoichiometry of the GluK2/GluK5 Kainate Receptor Complex. Cell reports, 29.3.2012, 1. vsk, nro 3, s. 234–240. PubMed:22509486 doi:10.1016/j.celrep.2012.01.003 ISSN 2211-1247 Artikkelin verkkoversio.
7. S Pahl et al: Trafficking of Kainate Receptors. Membranes, 20.8.2014, 4. vsk, nro 3, s. 565–595. PubMed:25141211 doi:10.3390/membranes4030565 ISSN 2077-0375 Artikkelin verkkoversio.
8. Sihra, s. 71
9. D Bleakman et al: Kainate receptor agonists, antagonists and allosteric modulators. Current Pharmaceutical Design, 2002, 8. vsk, nro 10, s. 873–885. PubMed:11945137 doi:10.2174/1381612024607108 ISSN 1381-6128 Artikkelin verkkoversio.
10. AM Larsen, L Bunch: Medicinal Chemistry of Competitive Kainate Receptor Antagonists. ACS Chemical Neuroscience, 10.12.2010, 2. vsk, nro 2, s. 60–74. PubMed:22778857 doi:10.1021/cn1001039 ISSN 1948-7193 Artikkelin verkkoversio.