والپروات

والپروات و والپروات سدیم (به انگلیسی: sodium valproate) یا والپروئیک اسید (به انگلیسی: Valproic acid) با نام‌های تجاری دپاکین و والپاکین،رهاکین از داروهای ضد افسردگی هیجانی و عصبی، عدم تعادلات روانی و ضد صرع یا تشنج و جهت کنترل اختلالات دوقطبی و اختلالات مرتبط با آن مانند اختلال خلق ادواری یا اختلال شخصیت مرزی و یا شیدایی به تنهایی بدون اپیزود افسردگی یا تنها با اپیزود افسردگی نیز استفاده های گسترده ای دارد. این دارو بیشتر برای پیشگیری از تشنج ناشی از قطع مصرف داروهای اعصاب مانند بنزودیازپین ها، آنتی سایکوتیک ها و باربیتورات ها و نیز برخی داروهای مخدر افیونی تجویز می‌شود. والپروات سدیم اثرات آرام بخشی نیز دارد و گاهی برای درمان اختلال هراس تجویز می‌شود. برای جلوگیری از سردردهای میگرنی نیز مورد استفاده قرار می‌گیرد. این دارو هم کانال های سدیمی وابسته به ولتاژ را مسدود می کند و هم سطح گابا آمینوبوتیریک اسید را در مغز افزایش داده و نیز بر گیرنده های دوپامینی-سروتونینی و گلوتامات هم اثر زیادی دارد.^[1]

والپروات

داده‌های بالینی
نام‌های دیگر	2-Propylvaleric acid
AHFS/Drugs.com	monograph
مدلاین پلاس	a682412
داده‌ها	US سازمان غذا و دارو (آمریکا): Valproic+acid
رده‌بندی داروهای بارداری	D—تراتوژن
روش مصرف دارو	به وسیله دهان، داخل وریدی
کد ATC	N03AG01
وضعیت قانونی
وضعیت قانونی	UK: فقط ℞ (POM) US: فقط ℞
داده‌های فارماکوکینتیک
زیست فراهمی	Rapid absorption
پیوند پروتئینی	Concentration-dependent, from 90% at 40 µg/mL to 81.5% at 130 µg/mL
متابولیسم	Hepatic—glucuronide conjugation 30–50%, mitochondrial β-oxidation over 40%
نیمه‌عمر حذف	9–16 h
دفع	Less than 3% excreted unchanged in urine.
شناسه‌ها
نام آیوپاک 2-Propylpentanoic acid
شمارهٔ سی‌ای‌اس	۹۹-۶۶-۱ Y
پاب‌کم CID	۳۱۲۱
دراگ‌بنک	DB00313 Y
کم‌اسپایدر	۳۰۰۹ Y
UNII	614OI1Z5WI
KEGG	D00399 Y
ChEBI	CHEBI:۳۹۸۶۷ Y
ChEMBL	ChEMBL۱۰۹ Y
NIAID ChemDB	۰۵۷۱۷۷
CompTox Dashboard (EPA)	DTXSID6023733
ECHA InfoCard	100.002.525
داده‌های فیزیکی و شیمیایی
فرمول شیمیایی	C8H16O۲
جرم مولی	144.211 g/mol g·mol−1
مدل سه بعدی (جی‌مول)	Interactive image
SMILES O=C(O)C(CCC)CCC
InChI InChI=1S/C8H16O2/c1-3-5-7(6-4-2)8(9)10/h7H,3-6H2,1-2H3,(H,۹٬۱۰) Y Key:NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N Y
(صحت‌سنجی)

موارد مصرف

والپروئیک اسید برای درمان صرع اَبسنس ساده و مرکب تجویز می‌شود. در این نوع صرع، بیمار به‌طور ناگهانی دچار از دست دادن هوشیاری می‌شود به‌طوری که چهره‌اش بی‌حالت شده، بی‌حرکت باقی می‌ماند. والپروئیک اسید کمک می‌کند تا دفعات بروز این صرع کمتر گردد و به عنوان یک درمان خط دوم برای تشنج جزئی و اسپاسم‌های شیرخوار استفاده می‌شود.^[2][3] همچنین برای کنترل بیماری صرع به صورت داخل وریدی استفاده می‌شود.^[4][5] والپروئیک اسید برای تثبیت خلق در اپیزودهای مانیا^[6] و مختلط اختلال دوقطبی (افسردگی-مانیا) و پیشگیری از میگرن هم به کار می‌رود. این دارو به دلیل اثرات مهار کننده هیستون-دیاستیلاز در درمان ایدز و سرطان آزمایش شده‌است.^[7]

مکانیسم اثر

هرچند مکانیسم دقیق عملکرد این دارو روشن نیست اما احتمالاً جلوگیری از کاهش فسفاتیدیل اینوزیتول (۳٬۴٬۵) تری فسفات یا PIP3 موجب اثر کاهش تشنجی آن است. این دارو همچنین کانال‌های وابسته به ولتاژ سدیم غشا را بلوک می‌کند و سطح GABA مغزی را افزایش می‌دهد. علاوه بر این، والپروات از طریق مهار هیستون-دی-استیلاز و افزایش LEF1 نیز اعمال اثر میکند.^[8]

عوارض جانبی

گیجی، تغییرات خلقی یا رفتاری، تاری دید، حرکت‌های غیرعادی چشم‌ها به عقب و جلو، دوبینی، مشاهده لکه در میدان بینایی، افزایش دفعات صرع، هایپوگلایسمی، کبودی یا خونریزی غیرعادی، لرزش در بدن (به خصوص دست‌ها و چانه)، راه رفتن پارکینسونی (نه به این معنا که بیمار پارکینسون دارد)، بی‌اشتهایی، تهوع و استفراغ، درد شکمی شدید، خستگی و ضعف، زردی پوست یا چشم‌ها، اسهال یا یبوست، سرگیجه یا خواب‌آلودگی خفیف، سوءهاضمه، سردرد، بی‌قراری، مشکل در به خواب رفتن، ریزش مو، تغییرات دوره ماهانه، بثورات جلدی، افت مهارت‌های حرکتی بدنی، کاهش یا افزایش وزن غیرعادی و همچنین قرمز شدن چشم‌ها. اسید والپروئیک هشدار جعبه سیاه برای سمیت کبدی، پانکراتیت و نقص‌های جنینی دارد. شواهدی وجود دارد که والپروئیک اسید ممکن است باعث رشد زودرس و استخوانی شدن صفحات رشد استخوانی در کودک و نوجوان و در نتیجه کوتاهی قد شود.^{[9][10][11][12]} اسید والپروئیک همچنین می‌تواند باعث میدریازیس مردمکها شود.^[13] شواهدی وجود دارد که نشان می‌دهد اسید والپروئیک ممکن است احتمال بروز سندرم تخمدان پلی کیستیک (PCOS) در زنان مبتلا به صرع یا اختلال دو قطبی را افزایش دهد. مطالعات نشان داده‌اند که این خطر ابتلا به PCOS در زنان مبتلا به صرع در مقایسه با افراد دارای اختلال دو قطبی بیشتر است.^[14] افزایش وزن نیز ممکن است رخ بدهد.^[15]

مصرف در بارداری

والپروات باعث نقص هنگام تولد می‌شود.^[16] قرار گرفتن در معرض دارو در طول بارداری باعث افزایش سه برابری اختلالات عمده به خصوص اسپینا بیفیدا می‌شود که این احتمال به قدرت دارو و استفاده از بیش از یک دارو مرتبط است.^[17][18] به ندرت با چندین نقص دیگر از جمله «سندرم والپروات» همراه است.^[19] ویژگی‌های سندرم والپروات شامل ویژگی‌های صورت که تمایل به تکامل با افزایش سن دارند، از جمله پیشانی مثلث شکل، پیشانی بلند با تنگی bifrontal، چین‌های epicanthic، نقص داخلی ابرو، پل مسطح بینی، ریشه بینی پهن، nares anteverted، فیلتروم باریک، لب‌های بالایی بلند و حاشیه‌های نازک ورمیلیون، لب پایینی ضخیم و دهان کوچک است.^[20] در حالی که تأخیر در رشد معمولاً با خصوصیات بدنی تغییر یافته همراه است، همیشه اینگونه نیست.^[21]

کودکان مادرانی که در دوران بارداری والپروات مصرف می‌کنند در معرض خطر ضریب هوشی پایین هستند.^[22][23][24] مصرف والپروات مادر در دوران بارداری با احتمال ابتلا به اوتیسم در فرزندان همراه بوده‌است.^[25] یک مطالعه در سال ۲۰۰۵ نشان داد که میزان اوتیسم در کودکانی که در معرض سدیم والپروات قبل از تولد در گروه مورد مطالعه قرار داشتند ۸٫۹٪ بود.^[26] میزان عادی بیماری اوتیسم در جمعیت عمومی کمتر از یک درصد تخمین زده می‌شود.^[27] یک مطالعه در سال ۲۰۰۹ نشان داد که کودکان ۳ ساله از زنان باردار که والپروات مصرف می‌کنند از نظر ضریب هوشی ۹ امتیاز پایین‌تر از گروه کنترل خوب داشتند. با این حال تحقیقات بیشتر در کودکان بزرگتر و بزرگسالان مورد نیاز است.^[28][29][30] زنانی که قصد باردار شدن دارند باید در صورت امکان داروی دیگری مصرف کنند یا دوز والپروات را کاهش دهند.^[31] به زنانی که در هنگام مصرف والپروات باردار می‌شوند باید هشدار داده شود که این امر باعث ایجاد نقص هنگام تولد و اختلال شناختی در نوزاد به ویژه در دوزهای زیاد می‌شود (اگرچه والپروات گاهی تنها دارویی است که می‌تواند تشنج را کنترل کند و تشنج در بارداری می‌تواند عواقب بدتری نیز داشته باشد). مطالعات نشان داده‌اند که مصرف اسید فولیک می‌تواند خطر ابتلا به نقص مادرزادی لوله عصبی را کاهش دهد. استفاده از والپروات برای میگرن یا اختلال دو قطبی در دوران بارداری در اتحادیه اروپا منع مصرف دارد و این دارو برای صرع در دوران بارداری توصیه نمی‌شود مگر اینکه روش درمانی مؤثر دیگری وجود نداشته باشد.^[32]

مصرف در سالمندی

والپروات در سالمندان مبتلا به زوال عقل باعث افزایش خواب آلودگی می‌شود. به همین دلیل افراد بیشتری مصرف دارو را متوقف کردند. عوارض جانبی اضافی همچون کاهش وزن و کاهش مصرف مواد غذایی نیز در نیمی از افرادی که خواب آلودگی دارند همراه بود.

موارد منع مصرف

• اختلال عملکرد حاد یا مزمن کبدی از قبل موجود یا سابقه خانوادگی التهاب شدید کبدی (هپاتیت)، به ویژه مربوط به دارو.^[33]
• حساس بودن به والپروات یا هر یک از مواد تشکیل دهنده مورد استفاده در آماده‌سازی شناخته شده‌است.^[33]
• اختلالات چرخه اوره^[33]
• پورفیری کبدی^[33][34]
• سمیت کبدی^[33]
• بیماری میتوکندری^[33]
• پانکراتیت^[33]

تداخلات دارویی

والپروات CYP2C9، گلوکورونیل ترانسفراز و اپوکسید هیدرولاز را مهار می‌کند و اتصال به پروتئین بالا دارد و از این رو ممکن است با داروهایی که بسترهای مربوط به هر یک از این آنزیم‌ها هستند یا کاملاً پروتئینی هستند، در تداخل باشد.^[33] همچنین ممکن است اثرات مهار کننده CNS الکل را تقویت کند.^[33] این دارو به دلیل احتمال کم کردن کلیرانس سایر ضد تشنج‌ها (از جمله کاربامازپین، لاموتریژین، فنیتوئین و فنوباربیتون) نباید همراه با سایر ضد صرع‌ها مصرف شود.^[33] همچنین ممکن است با برخی داروهای دیگر در تداخل باشد:^[33][35]

• آسپرین: ممکن است غلظت والپروات را افزایش دهد. همچنین ممکن است در متابولیسم والپروات اختلال ایجاد کند.
• بنزودیازپین‌ها: ممکن است باعث سرکوب CNS شود و اثر متقابل فارماکوکینتیک وجود دارد.
• آنتی‌بیوتیک‌های کارباپنم: سطح والپروات را کاهش می‌دهد که به‌طور بالقوه منجر به تشنج می‌شود.
• سایمتیدین: متابولیسم والپروات را در کبد مهار می‌کند و منجر به افزایش غلظت والپروات می‌شود.
• اریترومایسین: متابولیسم والپروات را در کبد مهار می‌کند و منجر به افزایش غلظت والپروات می‌شود.
• Ethosuximide: ممکن است غلظت اتوسوکسیمید را افزایش داده و منجر به سمیت شود.
• فلبامات: ممکن است غلظت پالپروات پلاسما را افزایش دهد.
• مفلوکین: ممکن است متابولیسم والپروات همراه با اثرات صرع مستقیم مفلوکین را افزایش دهد.
• قرص‌های ضدبارداری خوراکی: ممکن است غلظت پالپروات پلاسما را کاهش دهد.
• Primidone: ممکن است متابولیسم والپروات را تسریع کند و منجر به کاهش سطح سرمی آن شود.
• ریفامپین: باعث افزایش ترشحات والپروات شده و منجر به کاهش غلظت والپروات می‌شود.
• وارفارین: ممکن است غلظت وارفارین را افزایش داده و مدت زمان خونریزی را طولانی‌تر کند.
• زیدوودین: ممکن است غلظت سرمی زیدوودین را افزایش داده و منجر به سمیت شود.

جستارهای وابسته

• صرع
• اختلال دوقطبی

منابع

1. "Valproic Acid". The American Society of Health-System Pharmacists. Archived from the original on 2017-07-31. Retrieved Oct 23, 2015.
2. Rossi, S, ed. (2013). Australian Medicines Handbook (2013 ed.). Adelaide: The Australian Medicines Handbook Unit Trust. ISBN 978-0-9805790-9-3.
3. Löscher W (2002). "Basic pharmacology of valproate: a review after 35 years of clinical use for the treatment of epilepsy". CNS Drugs. 16 (10): 669–694. doi:10.2165/00023210-200216100-00003. PMID 12269861.
4. Olsen KB, Taubøll E, Gjerstad L (2007). "Valproate is an effective, well-tolerated drug for treatment of status epilepticus/serial attacks in adults". Acta Neurol. Scand. Suppl. 187: 51–4. doi:10.1111/j.1600-0404.2007.00847.x. PMID 17419829.
5. Kwan SY (2010). "The role of intravenous valproate in convulsive status epilepticus in the future" (PDF). Acta Neurol Taiwan. 19 (2): 78–81. PMID 20830628.^{[پیوند مرده]}
6. «مرور نشریات - Iranian Journal of Psychiatry and Clinical Psychology - مجله روان‌پزشکی و روان‌شناسی بالینی ایران». ijpcp.iums.ac.ir. دریافت‌شده در ۲۰۲۰-۰۸-۲۳.
7. Činčárová L, Zdráhal Z, Fajkus J (2013). "New perspectives of valproic acid in clinical practice". Expert Opin Investig Drugs. 22 (12): 1535–1547. doi:10.1517/13543784.2013.853037. PMID 24160174.
8. "Lymphoid enhancer-binding factor 1". Wikipedia (به انگلیسی). 2024-01-15.
9. Wu S, Legido A, De Luca F (2004). "Effects of valproic acid on longitudinal bone growth". J Child Neurol. 19 (1): 26–30. doi:10.1177/088307380401900105011. PMID 15032379.{{cite journal}}: نگهداری یادکرد:نام‌های متعدد:فهرست نویسندگان (link)
10. Robinson PB, Harvey W, Belal MS (1988). "Inhibition of cartilage growth by the anticonvulsant drugs diphenylhydantoin and sodium valproate". Br J Exp Pathol. 69 (1): 17–22. PMC 2013195. PMID 3126792.{{cite journal}}: نگهداری یادکرد:نام‌های متعدد:فهرست نویسندگان (link)
11. Guo CY, Ronen GM, Atkinson SA (2002). "Long-term valproate and lamotrigine treatment may be a marker for reduced growth and bone mass in children with epilepsy". Epilepsia. 42 (9): 1141–7. doi:10.1046/j.1528-1157.2001.416800.x. PMID 11580761.{{cite journal}}: نگهداری یادکرد:نام‌های متعدد:فهرست نویسندگان (link)
12. Guo CY, Ronen GM, Atkinson SA (2002). "Long-term valproate and lamotrigine treatment may be a marker for reduced growth and bone mass in children with epilepsy". Epilepsia. 42 (9): 1141–7. doi:10.1046/j.1528-1157.2001.416800.x. PMID 11580761. {{cite journal}}: line feed character in |title= at position 55 (help)نگهداری یادکرد:نام‌های متعدد:فهرست نویسندگان (link)
13. "Could Depakote cause Mydriasis". eHealthMe.com. 2014-11-18. Archived from the original on 2014-12-05. Retrieved 2015-04-24.
14. Bilo, Leonilda; Meo, Roberta (October 2008). "Polycystic ovary syndrome in women using valproate: a review". Gynecological Endocrinology. 24 (10): 562–70. doi:10.1080/09513590802288259. PMID 19012099.
15. Chukwu, J; Delanty, N; Webb, D; Cavalleri, GL (January 2014). "Weight change, genetics and antiepileptic drugs". Expert Review of Clinical Pharmacology. 7 (1): 43–51. doi:10.1586/17512433.2014.857599. PMID 24308788.
16. New evidence in France of harm from epilepsy drug valproate بایگانی‌شده در ۲۰۱۷-۰۴-۲۱ توسط Wayback Machine BBC, 2017
17. Koch S, Göpfert-Geyer I, Jäger-Roman E, et al. (February 1983). "[Anti-epileptic agents during pregnancy. A prospective study on the course of pregnancy, malformations and child development]". Dtsch. Med. Wochenschr. (به آلمانی). 108 (7): 250–7. doi:10.1055/s-2008-1069536. PMID 6402356.
18. Moore SJ, Turnpenny P, Quinn A, et al. (July 2000). "A clinical study of 57 children with fetal anticonvulsant syndromes". J. Med. Genet. 37 (7): 489–97. doi:10.1136/jmg.37.7.489. PMC 1734633. PMID 10882750.
19. Ornoy A (2009). "Valproic acid in pregnancy: how much are we endangering the embryo and fetus?". Reprod. Toxicol. 28 (1): 1–10. doi:10.1016/j.reprotox.2009.02.014. PMID 19490988.
20. Kulkarni ML, Zaheeruddin M, Shenoy N, Vani HN (2006). "Fetal valproate syndrome". Indian J Pediatr. 73 (10): 937–939. doi:10.1007/bf02859291. PMID 17090909.
21. Adab N, Kini U, Vinten J, et al. (November 2004). "The longer term outcome of children born to mothers with epilepsy". J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 75 (11): 1575–83. doi:10.1136/jnnp.2003.029132. PMC 1738809. PMID 15491979. Archived from the original on 2008-09-06. This argues that the fetal valproate syndrome constitutes a real clinical entity that includes developmental delay and cognitive impairments, but that some children might exhibit some developmental delay without marked dysmorphism.
22. Umur AS, Selcuki M, Bursali A, Umur N, Kara B, Vatansever HS, Duransoy YK (2012). "Simultaneous folate intake may prevent adverse effect of valproic acid on neurulating nervous system". Childs Nerv Syst. 28 (5): 729–737. doi:10.1007/s00381-011-1673-9. PMID 22246336.
23. Cassels, Caroline (December 8, 2006). "NEAD: In Utero Exposure To Valproate Linked to Poor Cognitive Outcomes in Kids". Medscape. Archived from the original on July 31, 2011. Retrieved 2007-05-23.
24. Meador KJ, Baker GA, Finnell RH, Kalayjian LA, Liporace JD, Loring DW, Mawer G, Pennell PB, Smith JC, Wolff MC (2006). "In utero antiepileptic drug exposure: fetal death and malformations". Neurology. 67 (3): 407–412. doi:10.1212/01.wnl.0000227919.81208.b2. PMC 1986655. PMID 16894099.
25. Christensen J, Grønborg TK, Sørensen MJ, Schendel D, Parner ET, Pedersen LH, Vestergaard M (2013). "Prenatal valproate exposure and risk of autism spectrum disorders and childhood autism". JAMA. 309 (16): 1696–1703. doi:10.1001/jama.2013.2270. PMC 4511955. PMID 23613074.
26. Rasalam AD, Hailey H, Williams JH, et al. (August 2005). "Characteristics of fetal anticonvulsant syndrome associated autistic disorder". Dev Med Child Neurol. 47 (8): 551–5. doi:10.1017/S0012162205001076. PMID 16108456.
27. Autism Society of America: About Autism بایگانی‌شده در ۲۰۱۱-۰۱-۱۰ توسط Wayback Machine
28. I.Q. Harmed by Epilepsy Drug in Utero بایگانی‌شده در ۲۰۱۵-۱۲-۲۹ توسط Wayback Machine By RONI CARYN RABIN, New York Times, April 15, 2009
29. Meador KJ, Baker GA, Browning N, Clayton-Smith J, Combs-Cantrell DT, Cohen M, Kalayjian LA, Kanner A, Liporace JD, Pennell PB, Privitera M, Loring DW (2009). "Cognitive function at 3 years of age after fetal exposure to antiepileptic drugs". N. Engl. J. Med. 360 (16): 1597–1605. doi:10.1056/NEJMoa0803531. PMC 2737185. PMID 19369666.
30. Valproate Products: Drug Safety Communication - Risk of Impaired Cognitive Development in Children Exposed In Utero (During Pregnancy) بایگانی‌شده در ۲۰۱۱-۰۹-۰۲ توسط Wayback Machine. FDA. June 2011
31. Valproate Not To Be Used for Migraine During Pregnancy, FDA Warns بایگانی‌شده در ۲۰۱۳-۰۷-۰۹ توسط Wayback Machine
32. "New measures to avoid valproate exposure in pregnancy endorsed". European Medicines Agency. 31 May 2018.
33. "Valpro sodium valproate" (PDF). TGA eBusiness Services. Alphapharm Pty Limited. 16 December 2013. Retrieved 14 February 2014.
34. "Depakote 250mg Tablets - Summary of Product Characteristics". electronic Medicines Compendium. Sanofi. 28 November 2013. Archived from the original on 1 February 2014. Retrieved 18 January 2014.
35. Herzog, Andrew; Farina, Erin (June 9, 2005). "Serum Valproate Levels with Oral Contraceptive Use". Epilepsia. 46 (6): 970–971. doi:10.1111/j.1528-1167.2005.00605.x. PMID 15946343.

• فرهنگ داروهای ژنریک ایران، دکتر حشمتی، ۱۳۸۷