From Wikipedia, the free encyclopedia
Proteiinkinaasid[1] ehk proteiini kinaasid ehk valgu kinaasid on kinaassed ensüümid (EC-number=2.7.-.-), ka eukarüootsete organismide valkude superpere, mis modifitseerivad valke fosfaatrühma lisamise teel (fosforüleerimine). Fosforüleerimine mõjutab sihtmärkvalgu (substraadi) funktsiooni tavaliselt kas substraadi aktiivsuse, rakus paiknemise või sidumisomaduste muutmise kaudu.
Inimgenoomis klassifitseeriti aastal 2002 ligikaudu 500 proteiinkinaase kodeerivat geeni, mis moodustab ligikaudu 2% kogu genoomist.[2] Aastaks 2009 oli klassifitseeritud juba üle 900 proteiinkinaase kodeeriva geeni.[3]
Proteiinkinaase leidub ka bakterites ja taimedes. Kuni 30% kõigist inimorganismi valkudest modifitseeritavad proteiinkinaasid ning on teada, et proteiinkinaasid reguleerivad suurt osa raku signaaliülekande radadest.
Proteiinkinaaside katalüütiline toime seisneb fosfaatrühma ülekandmises mõne nukleosiidi trifosfaadilt (tavaliselt ATP-lt) vaba hüdroksüülrühmaga aminohappele. Enamik kinaase fosforüleerib seriini/treoniini, veidi vähem on neid, mille substraadiks on türosiin või kõik kolm mainitud aminohapet (topelt-spetsiifilised kinaasid).[4] Esineb ka proteiinkinaase, mis fosforüleerivad teisi aminohappeid, näiteks histidiini.[5]
Proteiinkinaasid korraldavad suurt osa raku elust ja seetõttu on nende aktiivsus tugevalt reguleeritud. Kinaase saab aktiveerida või deaktiveerida näiteks fosforüleerimisega (vahel isegi kinaasi enda poolt – cis-fosforüleerimine/autofosforüleerimine[6]), aktivaator- või inhibiitorvalkude sidumisega, väikesemolekuliste inhibiitorite abil või muutes kinaasi paiknemist valgus substraadi suhtes.
Eukarüootsed proteiinkinaasid kuuluvad suurde valkude perekonda, mis koosneb suuresti säilinud katalüütilise alaühikuga ensüümidest.[7][8][9][10] Röntgenkristallograafiliste meetoditega on suudetud tuvastada erinevate kinaaside struktuurid.[11]
Proteiinkinaaside katalüütilises alaühikus on mitmeid konserveeritud piirkondi. N-terminaalses otsas asub glütsiinirikas järjestus, mille läheduses on lüsiin. On näidatud, et sellised järjestused osalevad ATP sidumisel. Katalüütilise alaühiku keskel asub aspartaat, mis on oluline ensüümi katalüütilise aktiivsuse tagamiseks.[12]
Inimese proteiinkinaaside perekond on jagatud järgmistesse rühmadesse:
Seriini/treoniini-spetsiifilised proteiinkinaasid (EC 2.7.11.1) fosforüleerivad seriini või treoniini hüdroksüülrühma. Nende proteiinkinaaside aktiivsust reguleerivad mitmesugused keemilised signaalid, sealhulgas cAMP, cGMP, diatsüülglütserool ja Ca2+/kalmoduliin. Üks väga tähtis proteiinkinaaside rühm on MAP-kinaasid (mitogeen-aktiveeritud proteiinkinaasid). Olulisemaid alarühmi moodustavad mitogeensete signaalide poolt aktiveeritud ERK alamperekonda kuuluvad kinaasid ja stressi poolt aktiveeritud proteiinkinaasid JNK ja p38.
Kuigi MAP-kinaasid on seriini/treoniini-spetsiifilised, aktiveeritakse neid nii seriini/treoniini kui ka türosiini kombineeritud fosforüleerimisega. MAP-kinaaside aktiivsust piiravad mitmed fosfataasid, mis eemaldavad aktiivse konformatsiooni tekkimiseks vajalikke fosfaatrühmi. Kaks põhilist tegurit, mis mõjutavad MAP-kinaaside aktiivsust on:
Türosiini-spetsiifilised proteiinkinaasid fosforüleerivad türosiinijääke ja nagu ka seriini/treoniini-spetsiifilised kinaasid, osalevad türosiinkinaasid signaaliülekandes. Põhiliselt käituvad türosiinkinaasid kasvufaktorite retseptoritena ja kasvufaktorite signaaliradade osadena.[14]
Retseptor-türosiinkinaasid koosnevad transmembraansest retseptorist, millel on tsütoplasmasse ulatuv türosiinkinaasi domeen. Retseptor-türosiinkinaasid mängivad olulist rolli rakkude jagunemise, diferentsieerumise ja morfogeneesi reguleerimisel. On teada rohkem kui 50 imetajate retseptor-türosiinkinaasi.
Ligandi siduvaks molekuliosaks on rakuväline domeen. See võib olla iseseisev üksus, mis on ülejäänud retseptoriga ühendatud disulfiidsidemega. Samasugune mehhanism esineb ka kahe retseptori sidumisel homo- või heterodimeeriks. Membraani läbiv osa koosneb ühest α-heeliksist, rakusisene domeen täidab mitmeid regulatoorseid funktsioone ning on ka vastutav kinaasi aktiivsuse eest.
Ligandi sidumisega kaasneb:
Autofosforüleerimisega kaasneb kinaasi kahe alamdomeeni nihkumine teineteise suhtes, mis omakorda avab kinaasi domeeni ATP-le. Mitteaktiivses vormis on alamdomeenid ruumiliselt paigutunud nii, et ATP ei pääseks ligi kinaasi katalüütilisele tuumale. Kui kinaasis on mitu fosforüleeritavat aminohapejääki, suureneb kinaasi aktiivsus iga sellise jäägi fosforüleerimisega. Sel juhul on esimese fosforüleerimise näol tegemist cis-autofosforüleerimisega, mis lülitab kinaasi mitteaktiivsest olekust "ooterežiimi".
Retseptoriga seotud türosiinkinaasid osalevad mitmetes signaalikaskaadides, sealhulgas tsütokiinide ja kasvuhormoonidega seotud signaaliradades. Üks selline retseptoriga seotud türosiinkinaas on Januse kinaas (JAK), mille efekte kannavad edasi STAT-valgud.
Histidiinkinaasid on struktuuri poolest teistest proteiinkinaasidest erinevad ja prokarüootides võtavad need peamiselt osa kahekomponendilistest signaaliülekandemehhanismidest.[15] Esmalt kantakse fosfaatrühm ATP-st üle kinaasis sisalduvale histidiinile ning hiljem kantakse see edasi kas vastuvõtvas domeenis või kinaasis endas asuvale aspartaadile. Tekkiv aspartüülfosfaat osaleb seejärel signaaliülekandes.
Histidiinkinaase leidub ka taimedes, seentes ja eukarüootides. Püruvaadi dehüdrogenaasi kinaaside perekond loomades on struktuuri poolest sarnane histidiinkinaasidega, kuid erinevalt histidiinkinaasidest fosforüleerivad need seriinijääke ja tõenäoliselt ei kasuta histidüülfosfaati vaheühendina.
Mõned kinaasid on segatüübilise aktiivsusega. Näiteks MEK (MAPKK), mis osaleb MAP-kinaasi kaskaadis, on segatüübiline seriini/treoniini ja türosiini kinaas ning loetakse seetõttu topeltspetsiifiliseks kinaasiks.
Proteiinkinaaside regulatsioonihäired võivad tihti põhjustada haigusi, sealhulgas vähki, sest kinaaside vahendatud signaaliülekande mehhanismid kontrollivad rakkude kasvamist, liikumist ja apoptoosi.[16] Ained, mis inhibeerivad spetsiifilisi kinaase, on seetõttu potentsiaalsed ravimid ning mõned proteiinkinaaside inhibiitorid on ka kliinilises kasutuses. Proteiinkinaaside inhibiitorid jagunevad sidumiskoha järgi kolmeks: ATP-analoogsed, peptiidsed ja bisubstraatsed.
ATP-analoogsed proteiinkinaaside inhibiitorid seovad end kinaasi nukleotiide siduvasse taskusse ja takistavad fosforüleerimisreaktsiooni läbiviimist. ATP sidumistasku on erinevatel kinaasidel väga sarnane ja seetõttu pole ATP-analoogsed inhibiitorid kuigi selektiivsed. Samuti peavad ATP-analoogsed inhibiitorid konkureerima ATP-ga, mille kontsentratsioon rakus on kõrge. Sellegipoolest on mitmed kliiniliselt kasutatavad inhibiitorid, näiteks Gleevec ja Iressa, ATP-analoogsed.
Peptiidsed inhibiitorid hõivavad proteiinkinaasi valku siduva tasku. Peptiidsed inhibiitorid on selektiivsemad kui ATP-analoogsed inhibiitorid, kuid mõjutatavad proteaaside poolt ja seetõttu lagunevad organismis kiiremini.[17]
Bisubstraatsed inhibiitorid koosnevad ATP-analoogsest ja peptiidsest fragmendist. Selline lähenemine kombineerib ATP-analoogsete inhibiitorite head sidumisomadused peptiidsete inhibiitorite suure selektiivsusega.[18]
Seamless Wikipedia browsing. On steroids.
Every time you click a link to Wikipedia, Wiktionary or Wikiquote in your browser's search results, it will show the modern Wikiwand interface.
Wikiwand extension is a five stars, simple, with minimum permission required to keep your browsing private, safe and transparent.