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En inmunología, la tolerancia central (también conocida como selección negativa) es el proceso de eliminar cualquier linfocito T o linfocito B en desarrollo que sea autorreactivo, es decir, reactivo con el propio cuerpo.[1] A través de la eliminación de los linfocitos autorreactivos, la tolerancia asegura que el sistema inmunitario no ataque los péptidos propios.[2] La maduración de los linfocitos (y la tolerancia central) se produce en los órganos linfoides primarios, como la médula ósea y el timo. En los mamíferos, las células B maduran en la médula ósea y las células T maduran en el timo.[1]
La tolerancia periférica es un mecanismo secundario para garantizar que las células T y B no reaccionen por sí mismas una vez que abandonan los órganos linfoides primarios y no fueron eliminadas por la tolerancia central.[3] La tolerancia periférica se diferencia de la tolerancia central al ocurrir una vez que las células inmunitarias en desarrollo salen de los órganos linfoides primarios (el timo y la médula ósea), antes de su exportación a la periferia.[1]
La tolerancia central es esencial, ya que ayuda a garantizar que las células B maduras y las células T no reconozcan los autoantígenos como microbios extraños.[2] Más específicamente, la tolerancia central es necesaria porque los receptores de células T (TCR) y los receptores de células B (BCR) sean producidos a través de reordenamientos somáticos aleatorios. [1] Este proceso, conocido como recombinación V(D)J, es importante porque aumenta la diversidad de receptores, lo que aumenta la probabilidad de que las células B y las células T tengan receptores para nuevos antígenos. [1] La diversidad de unión ocurre durante la recombinación y sirve para aumentar aún más la diversidad de BCR y TCR.[1] La producción de TCR y BCR aleatorios es un método importante de defensa contra los microbios debido a su alta tasa de mutación. Este proceso es importante en la promoción de la supervivencia de una especie, porque habrá una variedad de arreglos de receptores dentro de una especie; esto permite una probabilidad muy alta de que al menos un miembro de la especie tenga receptores para un nuevo antígeno.[1]
Aunque el proceso de recombinación somática es esencial para una defensa inmunitaria exitosa, puede conducir a la autorreactividad. Por ejemplo, la falta de RAG1/2 funcional, enzimas necesarias para la recombinación somática, se ha relacionado con el desarrollo de citopenias inmunitarias en las que se producen anticuerpos contra las células sanguíneas del paciente.[4] Debido a la naturaleza de una recombinación aleatoria de receptores, se producirán algunos BCR y TCR que reconocerán los antígenos propios como extraños.[5] Esto es problemático, ya que estas células B y T, si se activan, montarían una respuesta inmunitaria contra sí mismas si no son eliminadas o inactivadas por la tolerancia central. [2] Sin tolerancia central, el sistema inmunológico podría atacarse a sí mismo, lo cual no es sostenible y podría resultar en un trastorno autoinmune. [2][6]
El resultado de la tolerancia es una población de linfocitos que no son reactivos a los antígenos propios, pero que pueden reconocer antígenos extraños, no propios, según el receptor dispuesto al azar.[2] Los linfocitos solo pueden desarrollar tolerancia hacia los antígenos que están presentes en la médula ósea (células B) y el timo (células T).
Tolerancia de células B
Las células B inmaduras en la médula ósea sufren selección negativa cuando se unen a péptidos propios.[2]
Los receptores de células B que funcionan correctamente reconocen antígenos no propios o proteínas moleculares asociadas a patógenos (PAMP).[1]
Principales resultados de la autorreactividad de los BCR[1][2]
- Apoptosis (deleción clonal).
- Edición del receptor: la célula B autorreactiva cambia la especificidad al reorganizar los genes y desarrolla un nuevo BCR que no responde a sí mismo. Este proceso le da a la célula B la oportunidad de editar el BCR antes de que se le indique apoptosis o se vuelva anérgico.
- Inducción de anergia (un estado de no reactividad).
Tolerancia en las células T
La tolerancia central de las células T se produce en el timo, al someterse a una selección positiva y negativa.[7][2]
Los receptores de células T deben tener la capacidad de reconocer moléculas propias del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) con péptido no propio enlazado.[1]
Pasos de la tolerancia de las células T[2][8]
- Durante la selección positiva, se comprueba la capacidad de las células T para unirse a complejos de péptido-MHC con afinidad. Si la célula T no puede unirse al complejo MHC de clase I o MHC de clase II, no recibe señales de supervivencia, por lo que muere por apoptosis. Los receptores de células T con suficiente afinidad por los complejos péptido-MHC se seleccionan para sobrevivir.
- Dependiendo de si la célula T se une al MHC I o II, se convertirá en una célula T CD8+ o CD4+, respectivamente.
- La selección positiva ocurre en la corteza tímica con la ayuda de células epiteliales tímicas que contienen moléculas MHC I y MHC II de superficie.
Esta figura representa el proceso de selección negativa para las células T.
- Durante la selección negativa, las células T se prueban para determinar su afinidad con ellas mismas. Si se unen a un péptido propio, reciben señales de apoptosa (proceso de eliminación clonal).
- Las células epiteliales tímicas muestran autoantígeno a las células T para probar su afinidad por sí mismas.
- Los reguladores transcripcionales AIRE y Fezf2 juegan un papel importante en la expresión de antígenos tisulares propios en las células epiteliales tímicas del timo.
- La selección negativa ocurre en la unión cortico-medular y en la médula tímica.
- Las células T que no se unen a sí mismas, pero que reconocen los complejos antígeno/MHC, y son CD4+ o CD8+, migran a los órganos linfoides secundarios como células T vírgenes maduras.
Las células T reguladoras son otro tipo de células T que maduran en el timo. La selección de células T reg ocurre en la médula tímica y se acompaña de la transcripción de FOXP3. Las células T reg son importantes para regular la autoinmunidad al suprimir el sistema inmunitario cuando no debería estar activo.[9]
Los defectos genéticos en la tolerancia central pueden conducir a la autoinmunidad.
- El Síndrome de Poliendocrinopatía Autoinmune Tipo I es causado por mutaciones en el gen AIRE, que conduce a una falta de expresión de antígenos periféricos en el timo y, por lo tanto, a una falta de selección negativa hacia proteínas periféricas clave como la insulina.[10][11] Se producen múltiples síntomas autoinmunes.
El uso del término tolerancia central fue propuesto por Ray Owen en 1945 cuando notó que el ganado gemelo dicigótico no producía anticuerpos cuando a uno de los gemelos se le inyectaba la sangre del otro.[12] Sus hallazgos fueron confirmados por experimentos posteriores de Hasek y Billingham.[12] Los resultados fueron explicados por la hipótesis de selección clonal de[13] Burnet y Medawar, que ganaron el Premio Nobel en 1960 por su trabajo al explicar cómo funciona la tolerancia inmunológica.[13][14]
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