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La nefrotoxicidad es la toxicidad ejercida sobre los riñones, órganos cuya integridad funcional es esencial para el mantenimiento de la homeostasis corporal de los seres humanos. Esto es debido a su papel primordial en funciones tan esenciales como la excreción de los desechos metabólicos, la regulación del volumen de líquido extracelular, la composición de electrolitos y el equilibrio ácido-base. Además, los riñones sintetizan hormonas, tales como renina y eritropoyetina, y metabolizan la vitamina D3. Los riñones son, con frecuencia, órganos diana de muchos agentes tóxicos que provocan perturbaciones en su comportamiento fisiológico, que en ocasiones pueden ocasionar lesiones graves. Sin embargo estos órganos disponen de diversos mecanismos de desintoxicación y tienen reserva funcional y capacidad de regeneración considerables.[1][2]
Por sus características, los riñones entran en contacto con una gran cantidad de fármacos y sustancias químicas que circulan por la sangre. Los procesos que intervienen en la concentración de la orina sirven también para concentrar los tóxicos, que llegan finalmente al líquido tubular, pues favorecen a su penetración por difusión pasiva a través de las células tubulares. Por lo tanto, puede ocurrir que un agente químico cuya concentración no llega a ser tóxica en el plasma alcance concentraciones tóxicas en los riñones. Finalmente el transporte, el depósito y el metabolismo de los xenobióticos contribuyen notablemente a la predisposición del riñón para sufrir lesiones tóxicas.[3][4]
Recibe el nombre de agente nefrotóxico toda estructura química que situada en el sistema renal, es capaz de producir perturbaciones y desequilibrios en sus aspectos morfológicos y fisiológicos que conducen a lesión del órgano. Existen muchos fármacos, sustancias químicas ambientales y metales que pueden causar nefrotoxicidad y lesiones de localización específica, pudiendo causar insuficiencia renal aguda (IRA) u otros tipos de patología, con consecuencias muy variables, que van desde la recuperación completa hasta la aparición de lesiones renales permanentes que pueden obligar a tratamientos de diálisis o de trasplante renal.
Los estudos de validación de la nefrotoxicidad que se efectúan en animales de experimentación consisten la valoración fisiopatológica de los riñones después del tratamiento y son cruciales para identificar el sitio de lesión nefrotóxica, así como la natureza y gravedad de la misma. Estos estudios, que deben incluir el análisis de orina, la serología clínica, el estudio histopatológico, permitirán conocer los efectos funcionales y morfológicos que produjo la sustancia química sobre los riñones.
La nefrona puede verse afectada por el efecto tóxico de un xenobiótico que actúa por diferentes mecanismos ya sea directa o indirectamente, pudiendo producir la modificación de su funcionamiento, de alguna de sus funciones sin poner en peligro su supervivencia o acabar con su muerte.
En ellos existe una relación directa conforme a la interacción entre la especie tóxica y su diana renal. Generalmente, se producirá por un conjunto de reacciones que llevará a la muerte celular. Entre estos mecanismos encontramos:
A diferencia que en los anteriores no existe una relación directa conforme a la interacción entre la especie tóxica y su diana renal. Entre estos mecanismos encontramos:
Se encuentran alteraciones en las diferentes partes de la nefrona inclusive el glomérulo, túbulo proximal, asa de Henle, tubo colector y médula. Su etiología es de carácter complejo.[17]
El túbulo contorneado proximal tiene un papel fundamental en la homeostasis del organismo desempeñando un papel activo en la reabsorción de agua, electrolitos y diversos compuestos orgánicos.[31]
El filtrado glomerular es recolectado en la cápsula de Bowman y pasa directamente al túbulo proximal, donde se reabsorbe entre el 40 y el 60% del filtrado. Entre otras de las sustancias que se reabsorben se encuentran el potasio (65%,) la urea (50%), el agua (% variable) y el fosfato y citrato (80%). Hay que destacar la glucosa, que emplea un transporte activo en su reabsorción.
La mayor parte del amonio que se excreta en la orina es secretado en el túbulo contorneado proximal (TCP). Se secretan aquí diversas sustancias de desecho no filtradas en el glomérulo. Por ejemplo, la creatinina (producto de degradación de la creatina y otras bases nitrogenadas) que sirve para evaluar la función renal, y otros muchos xenobióticos que van a provocar los efectos tóxicos.
El túbulo proximal es el sitio en el que se producen con más frecuencia las lesiones renales, siendo generalmente reversibles. Esto se debe fundamentalmente a que la porosidad de su epitelio permite la entrada de muchos xenobióticos.
Los xenobióticos pueden actuar dando lesión directa en las células del epitelio tubular, a nivel mitocondrial, del retículo endoplasmático, desestructurando la membrana plasmática o dando necrosis tubular. Como consecuencia se modificarán el transporte de iones, la capacidad de acidificación y/o la concentración renal.
Existen factores que pueden predisponer a sufrir una lesión y acentuar la toxicidad de los xenobióticos tales como la hipovolemia y la insuficiencia renal, los cuales ocasionarán una disminución la tasa de filtración glomerular, produciendo un aumento de la concentración del tóxico. También puede verse agravado en los casos de disfunción hepática, ya sea por cambios en el metabolismo que aumenten la concentración del metabolito tóxico, o una reducción de este que dificulte la correcta eliminación. También hay que tener en cuenta la concentración de proteínas plasmáticas en aquellos casos en los que el xenobiótico se una a ellas.
También puede aparecer una obstrucción intratubular (menos frecuente). Los agentes causantes son sustancias con escasa solubilidad en orina ácida, administrados a dosis altas, ocasionando su precipitación. Algunos de los fármacos reseñables para dar toxicidad por esta vía serían el metotrexato, aciclovir, indinavir, dextranos de bajo peso molecular, AINES y sulfametoxazol.[32][33]
Foscarnet: Es un fármaco inhibidor de la síntesis y replicación de DNA, se utiliza para tratar infecciones por algunos virus. Eleva la hormona paratiroidea, y produce hipocalemia e hipofosfatemia. Se han descrito efectos nefrotóxicos hasta en un 66 % de pacientes en los que ha sido empleado. Su mecanismo de acción no está claro, actúa principalmente a nivel del TCP. Se ha comprobado que manteniendo al paciente con un grado de hidratación elevado, estos efectos tóxicos disminuyen.[32][34]
Cefalosporinas: Son antibióticos del grupo de los beta lactámicos, ampliamente utilizadas. Se van a excretar por transporte activo a través del túbulo proximal, pudiendo dar problemas de insuficiencia renal, sobre todo en el caso de cefaloridina y cefalotina. Estos efectos tóxicos suelen revertir con la retirada del tratamiento. A nivel medular estos fármacos pueden producir también nefritis intersticial aguda.[32][35][36]
Metales pesados: Los efectos tóxicos se producen por distintos mecanismos. Los metales entran a las células del túbulo proximal por endocitosis. Una vez dentro, el metal es liberado por la degradación lisosomal. Bajas dosis de ciertos metales provocan la salida de glucosa y aminoácidos (acidosis tubular renal) asociado con un incremento en la diuresis. Si los daños son graves, generalmente se produce la necrosis tubular renal que puede llevar a fallos renales graves, con elevación de urea en sangre y, finalmente, la muerte. Muchos metales inducen la producción de metalotioneínas, las cuales secuestran metales y hacen que disminuya la concentración en el filtrado y con ello la toxicidad, actuando como un mecanismo de defensa. Sin embargo, en el caso del Cd puede ser perjudicial, debido a que el complejo Cd-MT, cuando en el riñón se producen bajadas en el pH, se descompone, liberando de forma brusca todo el Cd que había retenido en esta forma, aumentando mucho la toxicidad.[33][37]
Anfotericina B: Antibiótico poliénico empleado en el tratamiento de las micosis sistémicas. Perteneciente al grupo de los polienos y aislado de una cepa de actinomiceto, el Estreptomices nodoso. Su acción toxicológica se debe a su afinidad por los esteroles de membrana, siendo aún mayor sobre el ergosterol de los hongos, generando cambios en la permeabilidad de membrana, esto provoca la salida de iones sodio, potasio e hidrogeniones. Por tanto, la nefrotoxicidad es ocasionada por la alteración de la permeabilidad de la membrana plasmática y por la disminución de la TFG debida a la vasoconstricción renal.
Presenta efectos tóxicos tubulares manifestados como acidosis tubular renal, hipocalemia, hipomagnesemia y alteraciones en la concentración de la orina.[36][38][39]
Aminoglucósidos: Familia de antibióticos empleados por su actividad bactericida contra microorganismos gram negativos. Debido a su carga policatiónica y gran tamaño, atraviesan con dificultad las membranas biológicas que carecen de mecanismos de transporte. Uno de los tejidos que presenta mecanismos de transporte para los aminoglucósidos es el túbulo proximal renal, en el cual se alcanzarán concentraciones más altas que en plasma. Se excretan inalterados en orina, pero pueden sufrir una reabsorción a nivel del túbulo proximal. Se unen a fosfolípidos de membrana con carga negativa y, mediante pinocitosis, se internalizan, concentrándose en los lisosomas. El empleo está limitado por la nefrotoxicidad.[33][36][40][41]
AINEs: La toxicidad se produce fundamentalmente por la inhibición de la síntesis de las prostaglandinas vasodilatadoras, que provoca una disminución del flujo sanguíneo renal. Además, provoca la concentración de los tóxicos, disminuye el aporte de oxígeno que es fundamental para mantener el transporte activo en la secreción y reabsorción, a nivel de la nefrona en general, y del túbulo proximal en particular. También pueden provocar nefritis intersticial aguda.[33][36]
Síndrome de Fanconi: Es una enfermedad que afecta al túbulo proximal, en la que una alteración de la estructura de la membrana, va a provocar que se aumente en gran medida la cantidad de glucosa, bicarbonato, fosfatos y aminoácidos que se excretan en orina. Es una enfermedad de origen genético, pero algunos tóxicos como los salicilatos, los aminoglucósidos y las tetraciclinas son capaces de desencadenarlo.[33]
A la hora de determinar los daños producidos por estos tóxicos, se miden los niveles de lactatodeshidrogenasa (LDH) y glutatión transferasa (GST), que aparecen en pequeñas lesiones, o bien, la alaninaaminopeptidasa (AAP), la fosfatasa alcalina (ALP) y la gamma-glutamiltransferasa (GGT).[33]
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