El concurso tuvo la misma estructura de las ediciones anteriores, con dos semifinales realizadas el día 18 y el 20 de mayo de 2021, la primera con 16 participantes y la segunda con 17, para elegir a 10 finalistas en cada una. En la final, estos 20 participantes se unieron al país anfitrión, Países Bajos, y a aquellos clasificados por ser miembros del denominado Big Five: Alemania, España, Francia, Italia y el Reino Unido. Los telespectadores junto a jurados profesionales de cada país, tuvieron la oportunidad de votar por su canción preferida (ya sea telefónicamente o a través de sms) tras finalizar todas las actuaciones. Cada país otorgó de 1 a 8, 10 y 12 puntos, respectivamente a sus 10 participantes favoritos a excepción de sí mismo, en dos votaciones separadas: una exclusiva del jurado nacional y la otra por parte de los votos del público. Esto ocurrió tanto en las semifinales donde participaron como en la final.
El grupo Måneskin, representantes de Italia, vencieron con la canción «Zitti e buoni» con 524 puntos.[2] De esta forma el país de Italia logró su primera victoria en 10 participaciones desde que regresó en 2011 tras su ausencia de 14 años así como su tercera victoria en general después de las de 1964 y 1990. Måneskin logró desbancar a las máximas favoritas de la cima de las casas de apuestas durante las semanas de apuestas, Malta y Suiza. El segundo lugar fue para la también favorita Barbara Pravi de Francia, que con la balada en francés «Voilà» consiguió 499 puntos y el primer podio para Francia en 20 años. El tercer lugar fue para el favorito Gjon's Tears de Suiza, que se aupó al tercer lugar del concurso, después de ganar la votación del jurado profesional, logrando el mejor resultado del país helvético desde 1993.