Wortmannin

Wortmannin ist ein Mykotoxin. Die Verbindung ist nach dem deutschen Mykologen Julius Wortmann (1856–1925) benannt.

Strukturformel
Allgemeines
Name	Wortmannin
Andere Namen	(1R,3R,5S,9R,18S)-18-(Methoxymethyl)-1,5-dimethyl-6,11,16-trioxo-13,17-dioxapentacyclo[10.6.1.02,10.05,9015,19]-nonadeca-2(10),12(19),14-trien-3-yl-acetat (IUPAC) KY 12420
Summenformel	C23H24O8
Externe Identifikatoren/Datenbanken
CAS-Nummer 19545-26-7 EG-Nummer (Listennummer) 606-337-5 ECHA-InfoCard 100.112.065 PubChem 5691 ChemSpider 5489 DrugBank DB08059 Wikidata Q73401372
Eigenschaften
Molare Masse	428,43 g·mol−1
Aggregatzustand	fest
Schmelzpunkt	240 °C[1]
Sicherheitshinweise
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung[2] Gefahr H- und P-Sätze H: 300​‐​310​‐​330 P: 260​‐​264​‐​280​‐​284​‐​302+350​‐​310[2]
Toxikologische Daten	4 mg·kg−1 (LD50, Ratte, oral)[2] 18 mg·kg−1 (LD50, Maus, i.p.)[2]
Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen (0 °C, 1000 hPa).

Vorkommen

Wortmannin wird von Kolonien der Schimmelpilze Fusarium oxysporum, Fusarium avenaceum, Fusarium sambucinum,^[3] sowie des Schlauchpilzes Penicillium funiculosum^[2] gebildet, aus denen es isoliert werden kann.

Pharmakologische Wirkung

Wortmannin hat keine antibakteriellen Eigenschaften, ist aber ein hochpotentes Fungizid.^[1][4] Es ist darüber hinaus ein hochpotenter PI3K-Inhibitor und war der erste identifizierte PI3K-Inhibitor.^[5] Es bindet dabei über den Furan-Ring kovalent an ein Lysin in der Position 802.^[6] Der IC₅₀-Wert liegt bei 30 nmol.^[7] Außerdem ist Wortmannin in höheren Konzentrationen in der Lage mTOR, DNA-abhängige Proteinkinase (DNA-PK), Phosphatidylinositol-4-Kinasen, Myosin-leichte-Ketten-Kinase und Mitogenaktivierte Proteinkinase (MAP-Kinase) zu inhibieren.^[8][9] Es hat eine immunsuppressive^[10] und starke entzündungshemmende^[11] Wirkung.

Ungünstig ist die hohe Lebertoxizität von Wortmannin, weshalb die Reinsubstanz bisher keine klinische Anwendung gefunden hat.^[5] Eine Möglichkeit diese unerwünschte Nebenwirkung zu unterdrücken ist die Konjugation von Wortmannin an einen monoklonalen Antikörper.^[12]

PX-866 ist ein synthetisch modifizierter Abkömmling des Wortmannins und als experimenteller Wirkstoff derzeit (Stand Juni 2011) in drei onkologischen Phase-II-Studien^[13] (Glioblastom,^[14][15][16] kolorektales Karzinom^[17] Kopf-Hals-Karzinome.^[18])

Weiterführende Literatur

• J. Wang, Y. Cai, Y. Miao, S. K. Lam, L. Jiang: Wortmannin induces homotypic fusion of plant prevacuolar compartments. In: Journal of experimental botany Band 60, Nummer 11, 2009, S. 3075–3083, doi:10.1093/jxb/erp136. PMID 19436047. PMC 2718212 (freier Volltext).
• L. Chu, I. Norota, K. Ishii, M. Endoh: Wortmannin inhibits the increase in myofilament Ca(2+) sensitivity induced by cross-talk of endothelin-1 with norepinephrine in canine ventricular myocardium. In: Journal of Pharmacological Sciences Band 109, Nummer 2, Februar 2009, S. 193–202, PMID 19234363.
• J. W. Lee, L. V. Roze, J. E. Linz: Evidence that a wortmannin-sensitive signal transduction pathway regulates aflatoxin biosynthesis. In: Mycologia Band 99, Nummer 4, 2007 Jul–Aug, S. 562–568, PMID 18065007.
• Y. Liu, N. Jiang, J. Wu, W. Dai, J. S. Rosenblum: Polo-like kinases inhibited by wortmannin. Labeling site and downstream effects. In: The Journal of biological chemistry Band 282, Nummer 4, Januar 2007, S. 2505–2511, doi:10.1074/jbc.M609603200. PMID 17135248.
• W. Kim, J. Seong, J. H. An, H. J. Oh: Enhancement of tumor radioresponse by wortmannin in C3H/HeJ hepatocarcinoma. In: Journal of radiation research Band 48, Nummer 3, Mai 2007, S. 187–195, PMID 17435377.
• P. Wipf, R. J. Halter: Chemistry and biology of wortmannin. In: Organic & biomolecular chemistry Band 3, Nummer 11, Juni 2005, S. 2053–2061, doi:10.1039/b504418a. PMID 15917886.

Einzelnachweise

1. Wortmannin from Penicillium funiculosum. (PDF; 97 kB) Product Information, Sigma-Aldrich, abgerufen am 13. Juni 2011.
2. Datenblatt Wortmannin from Penicillium funiculosum bei Sigma-Aldrich, abgerufen am 23. Oktober 2016 (PDF).
3. N. Magan, M. Olsen: Mycotoxins in food: detection and control. Woodhead Publishing, 2004, ISBN 1-855-73733-7, S. 412. eingeschränkte Vorschau in der Google-Buchsuche
4. T. Korzybski, Z. owszyk-Gindifer, W. Kuryłowicz: Antibiotics – Origin, Nature, and Properties. Band 3, ISBN 0-914-82614-X, S. 1797.
5. O. Müller, C. Wagener: Molekulare Onkologie: Entstehung, Progression, klinische Aspekte. Georg Thieme Verlag, 2009, ISBN 3-131-03513-7, S. 238. eingeschränkte Vorschau in der Google-Buchsuche.
6. M. P. Wymann, G. Bulgarelli-Leva, M. J. Zvelebil, L. Pirola, B. Vanhaesebroeck, M. D. Waterfield, G. Panayotou: Wortmannin inactivates phosphoinositide 3-kinase by covalent modification of Lys-802, a residue involved in the phosphate transfer reaction. In: Molecular and cellular biology Band 16, Nummer 4, April 1996, S. 1722–1733, PMID 8657148. PMC 231159 (freier Volltext).
7. E. F. Blommaart, U. Krause, J. P. Schellens, H. Vreeling-Sindelárová, A. J. Meijer: The phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors wortmannin and LY294002 inhibit autophagy in isolated rat hepatocytes. In: European Journal of Biochemistry Band 243, Nummer 1–2, Januar 1997, S. 240–246, PMID 9030745.
8. I. Ferby, I. Waga, K. Kume, C. Sakanaka, T. Shimizu: PAF-induced MAPK activation is inhibited by wortmannin in neutrophils and macrophages. In: Advances in Experimental Medicine and Biology Band 416, 1996, S. 321–326, PMID 9131167.
9. I. Vetter, B. D. Wyse, S. J. Roberts-Thomson, G. R. Monteith, P. J. Cabot: Mechanisms involved in potentiation of transient receptor potential vanilloid 1 responses by ethanol. In: European journal of pain (London, England) Band 12, Nummer 4, Mai 2008, S. 441–454, doi:10.1016/j.ejpain.2007.07.001. PMID 17826200.
10. R. Gunther, P. N. Kishore, H. K. Abbas, C. J. Mirocha: Immunosuppressive effects of dietary wortmannin on rats and mice. In: Immunopharmacology and Immunotoxicology Band 11, Nummer 4, 1989, S. 559–570, doi:10.3109/08923978909005385. PMID 2628478.
11. D. Wiesinger, H. U. Gubler, W. Haefliger, D. Hauser: Antiinflammatory activity of the new mould metabolite 11-desacetoxy-wortmannin and of some of its derivatives. In: Experientia Band 30, Nummer 2, Februar 1974, S. 135–136, PMID 4814585.
12. R. A. Smith, H. Yuan, R. Weissleder, L. C. Cantley, L. Josephson: A wortmannin-cetuximab as a double drug. In: Bioconjugate Chemistry Band 20, Nummer 11, November 2009, S. 2185–2189, doi:10.1021/bc900176a. PMID 19883074.
13. oncothyreon.com: PI 3 Kinase Inhibitor. Abgerufen am 18. Juni 2011.
14. clinicaltrials.gov: A Study of PX-866 in Patients With Glioblastoma Multiforme at Time of First Relapse or Progression. Abgerufen am 18. Juni 2011.
15. H. S. Gwak, T. Shingu, V. Chumbalkar, Y. H. Hwang, R. DeJournett, K. Latha, D. Koul, W. K. Alfred Yung, G. Powis, N. P. Farrell, O. Bögler: Combined action of the dinuclear platinum compound BBR3610 with the PI3-K inhibitor PX-866 in glioblastoma. In: International Journal of Cancer. Band 128, Nummer 4, Februar 2011, S. 787–796, doi:10.1002/ijc.25394. PMID 20473884. PMC 299081 (freier Volltext).
16. D. Koul, R. Shen, Y. W. Kim, Y. Kondo, Y. Lu, J. Bankson, S. M. Ronen, D. L. Kirkpatrick, G. Powis, W. K. Yung: Cellular and in vivo activity of a novel PI3K inhibitor, PX-866, against human glioblastoma. In: Neuro-Oncology Band 12, Nummer 6, Juni 2010, S. 559–569, doi:10.1093/neuonc/nop058. PMID 20156803. PMC 294063 (freier Volltext).
17. clinicaltrials.gov: Phase 1 and 2 Study of PX-866 and Cetuximab. vom 18. Juni 2011.
18. clinicaltrials.gov: Study of PX-866 and Docetaxel in Solid Tumors. vom 18. Juni 2011.

Weblinks

• Wortmannin The Binding Database (englisch)