Sotorasib

Sotorasib (Handelsname: Lumykras resp. Lumakras; Hersteller: Amgen) ist ein Arzneistoff der KRAS-Inhibitoren, der gegen Tumoren mit Mutationen im KRas-Gen eingesetzt wird. In den USA ist er seit Mai 2021 als Lumakras zugelassen zur Behandlung des nicht-kleinzelligen Lungenkrebses (auch: nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom, NSCLC).^[3][4] In Großbritannien wurde Sotorasib (Lumykras) im September 2021^[5] und in der EU im Januar 2022 zugelassen.^[6]

Strukturformel
Allgemeines
Freiname	Sotorasib
Andere Namen	(1M)-6-Fluor-7-(2-fluor-6-hydroxyphenyl)-1-[4-methyl-2-(propan-2-yl)pyridin-3-yl]-4-[(2S)-2-methyl-4-(prop-2-enoyl)piperazin-1-yl]pyrido[2,3-d]pyrimidin-2(1H)-on AMG-510
Summenformel	C30H30F2N6O3
Externe Identifikatoren/Datenbanken
CAS-Nummer 2296729-00-3 PubChem 137278711 ChemSpider 72380148 DrugBank DB15569 Wikidata Q75175937
Arzneistoffangaben
ATC-Code	L01XX73
Eigenschaften
Molare Masse	560,6 g·mol−1
pKS-Wert	8,06 und 4,56[1]
Sicherheitshinweise
Bitte die Befreiung von der Kennzeichnungspflicht für Arzneimittel, Medizinprodukte, Kosmetika, Lebensmittel und Futtermittel beachten GHS-Gefahrstoffkennzeichnung[2] Achtung H- und P-Sätze H: 315​‐​319​‐​335 P: 261​‐​305+351+338​‐​302+352[2]
Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen (0 °C, 1000 hPa).

Eigenschaften

Sotorasib ist ein niedermolekularer GTPase-Inhibitor. Die atropisomere stabile (1M)-Form ist pharmakologisch aktiv, indem sie sich in die Oberflächenfurche im KRAS^G12C-Protein einzuschieben vermag und dort eine irreversible, kovalente Bindung eingeht über die Reaktion mit der SH-Gruppe einer Cysteinstruktur in Position 12, die nur in der mutierten KRas-Form, nicht jedoch in der normalen Form („Wildtyp“) vorkommt.^[7]

Ein weiteres chirales Zentrum befindet sich in der Position 2 des Piperazin-Strukturelements.

Die Löslichkeit von Sotorasib im wässrigen Milieu erstreckt sich im pH-Bereich zwischen 1,2 und 6,8 von 1,3 mg/ml bis 0,03 mg/ml.^[1]

Wirkungsmechanismus

KRas-Mutationen treten häufig bei metastasierten Tumorerkrankungen auf. Eine spezifische Mutation, die als KRas^G12C bekannt ist, ist ein wichtiger Treiber für das Tumorwachstum und kommt bei vielen unterschiedlichen soliden Tumoren vor.^[8] Ungefähr 13 % der NSCLC-Tumoren weisen KRas^G12C-Mutation auf.^[9] Durch die irreversible, kovalente Bindung an das Cystein (C12) im mutierten KRas-Protein sperrt Sotorasib das Protein in einem inaktiven Zustand, wodurch die Downstream-Signalübertragung verhindert wird, ohne dass der Wildtyp des KRas-Proteins beeinträchtigt wird. In der Folge wird das krankhafte Zellwachstum gehemmt und die Apoptose in KRas^G12C-Tumorzellen gefördert.^[1]

Studien

Die Zulassung beruht auf Ergebnissen einer Untergruppe aus einer einarmigen, offenen, multizentrischen klinischen Studie (CodeBreaK 100),^[10] in der Sotorasib bei insgesamt über 700 Patienten mit KRas^G12C-mutierten Tumoren untersucht wurde.

Begutachtet wurde eine Untergruppe von 124 Teilnehmern, die an einem lokal fortgeschrittenen oder metastasierten KRas^G12C-mutierten NSCLC litten und bereits eine Behandlung mit einem Immun-Checkpoint-Inhibitor und/oder eine platinbasierte Chemotherapie erhalten hatten. Die objektive Ansprechrate (objective response rate) betrug 37 % und die durchschnittliche Ansprechdauer (duration of response, DoR) 11 Monate.^[11] Bei mindestens 58 % währte die Ansprechdauer mindestens sechs Monate.^[1]

Weblinks

• The Discovery of Sotorasib