Acylale

Acylale sind organische Verbindungen mit der Struktur RCH(OOCR)₂. Hierbei sind zwei gleiche oder verschiedene Carbonsäuren über eine Methylenbrücke kovalent gebunden.^[1] Sie sind daher auch als Diester geminaler Diole zu verstehen. Ein bekannter Vertreter von cyclischen Acylalen ist die Meldrumsäure, von linearen Acylalen das Ethylidendiacetat.

Allgemeine Strukturformel von Acylalen (R = H, organischer Rest).

Vorkommen

Neben ihrer Funktion als Schutzgruppe für Carbonylverbindungen finden sich Acylal-Strukturen in einigen biochemisch und pharmazeutisch relevanten Stoffen.^[2] 1985 wurde Fura-2AM^[3] von Roger Tsien und Kollegen entwickelt – ein membrangängiges Derivat von Fura-2 – welches als Acetoxymethylester („Acylal“) vorliegt und mit der dadurch hohen Lipophilie zur passiven Diffusion befähigt ist und in Zellen eindringen kann. Endogene Esterasen spalten die Ester, setzen das Fura-2 frei, welches als intrazellulärer Ca²⁺-Indikator dient.

Acylale finden sich auch in einigen Prodrug-Molekülen und sind dort beispielsweise Bestandteil von Resorptionsestern (siehe Candesartancilexetil). Ein anderer Prodrug-Ansatz wurde bei dem Arzneistoff Sultamicillin verfolgt – in diesem Molekül sind zwei Wirkstoffe (Ampicillin und Sulbactam) jeweils über ihre Carbonsäurefunktion über eine Acylal-Struktur kovalent verbunden. Dies führt zu einer Erhöhung der oralen Bioverfügbarkeit beider Arzneistoffe im Vergleich zur Einzelgabe.^[4]

Gewinnung und Darstellung

Für die Synthese von Acylaten wurde eine Reihe von Methoden entwickelt. Die am häufigsten angewandten Synthesen werden unter sauren Bedingungen durchgeführt, indem Aldehyde mit Carbonsäureanhydriden in Gegenwart einer Säure als Katalysator behandelt werden.^[5]

Eigenschaften

Die Hydrolyse von Acylalen wird sowohl von Säuren als auch von Basen katalysiert.^[6]

Acylale enthalten zwei Arten von reaktiven Kohlenstoffzentren: das Kohlenstoffatom einer geschützten Aldehydfunktion und die Carbonylgruppe in den Estereinheiten. Im Allgemeinen greifen Kohlenstoffnucleophile vor allem das erstgenannte Zentrum an und verdrängen eine der Acyloxygruppen, wodurch Substitutionsprodukte entstehen. Sauerstoff- und Stickstoffnucleophile hingegen greifen fast ausschließlich eine der Acyloxygruppen an, wodurch die entsprechenden Aldehyde und Säurederivate als Primärprodukte entstehen.^[7] Mit Cyaniden unter den bestimmten Bedingungen reagieren Acylale zu Cyanohydrinestern.^[8]

Verwendung

In der präparativen Chemie dienen Acylale als Schutzgruppen für Carbonylverbindungen wie Aldehyde und Ketone.^[9] Hierfür werden die Carbonyle mit Säureanhydriden und geeigneten Katalysatoren zu den entsprechenden Acylalen umgesetzt. Ein weiterer Syntheseweg geht von Carbonsäurechlormethylestern aus, die in aprotisch polaren Lösungsmittel (etwa Dimethylformamid) basenkatalysiert mit Carbonsäuren umgesetzt werden.

Einzelnachweise

1. Hans Reimlinger: Nomenklatur Organisch-Chemischer Verbindungen. De Gruyter, 2011, ISBN 978-3-11-088321-3, S. 478 (eingeschränkte Vorschau in der Google-Buchsuche).
2. Tobias Keydel, Andreas Link: Synthetic Approaches, Properties, and Applications of Acylals in Preparative and Medicinal Chemistry. In: Molecules. Band 29, Nr. 18, 19. September 2024, S. 4451, doi:10.3390/molecules29184451.
3. Grzegorz Grynkiewicz, Martin Poenie, Roger Y. Tsien: A New Generation of Ca²⁺ Indicators with Greatly Improved Fluorescence Properties. In: The Journal of Biological Chemistry. Band 260, Nr. 6, 1985, S. 3440–3450.
4. Gustav Paumgartner, Gerhard Steinbeck: Therapie innerer Krankheiten. Springer-Verlag, 2013, ISBN 978-3-662-10475-0, S. 1617 (eingeschränkte Vorschau in der Google-Buchsuche).
5. Leiv K. Sydnes, Marcel Sandberg: The chemistry of acylals. Part I. The reactivity of acylals towards Grignard and organolithium reagents. In: Tetrahedron. Band 53, Nr. 37, 1997, S. 12679–12690, doi:10.1016/S0040-4020(97)00789-8.
6. C.R. Noller: Lehrbuch der Organischen Chemie. Springer Berlin Heidelberg, 2013, ISBN 978-3-642-87324-9, S. 214 (eingeschränkte Vorschau in der Google-Buchsuche).
7. Marcel Sandberg, Leiv K. Sydnes: The chemistry of acylals. Part II. Formation of nitriles by treatment of acylals with trimethylsilyl azide in the presence of a Lewis acid. In: Tetrahedron Letters. Band 39, Nr. 35, 1998, S. 6361–6364, doi:10.1016/S0040-4039(98)01309-4.
8. Marcel Sandberg, Leiv K. Sydnes: The Chemistry of Acylals. 3. Cyanohydrin Esters from Acylals with Cyanide Reagents. In: Organic Letters. Band 2, Nr. 5, 2000, S. 687–689, doi:10.1021/ol005535b.
9. Bismuth-Mediated Organic Reactions. Springer, ISBN 978-3-642-27238-7, S. 46 (eingeschränkte Vorschau in der Google-Buchsuche).