5-Hydroxymethylcytosin

5-Hydroxymethylcytosin ist eine heterocyclische organische Verbindung mit einem Pyrimidingrundgerüst. Es ist ein Derivat der Nukleinbase Cytosin mit einer zusätzlichen Hydroxymethylgruppe in Position 5. Es bildet die Nukleoside 5-Hydroxymethylcytidin (5hmC, hm⁵C) in der RNA und 5-Hydroxymethyldesoxycytidin (^5-HOMedC) in der DNA.

Strukturformel
Allgemeines
Name	5-Hydroxymethylcytosin
Andere Namen	4-Amino-5-(hydroxymethyl)-1H-pyrimidin-2-on
Summenformel	C5H7N3O2
Kurzbeschreibung	gelblicher bis bräunlicher Feststoff[1]
Externe Identifikatoren/Datenbanken
CAS-Nummer 1123-95-1 PubChem 70751 ChemSpider 63916 Wikidata Q238535
Eigenschaften
Molare Masse	141,13 g·mol−1
Aggregatzustand	fest[1]
Schmelzpunkt	>150 °C (Zersetzung)[1]
Löslichkeit	wenig löslich in DMSO und Methanol[1]
Sicherheitshinweise
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung keine Einstufung verfügbar[2]
Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen (0 °C, 1000 hPa).

Biologische Bedeutung

5-Hydroxymethylcytosin war lange Zeit neben 5-Methylcytosin die einzige modifizierte DNA-Base, die in Säugetieren gefunden wurde. Daher wird 5-Methylcytosin oft als die fünfte und 5-Hydroxymethylcytosin oft als die sechste DNA-Base bezeichnet. Heutzutage sind bereits weitere Derivate bekannt, wie z. B. 5-Formylcytosin (5fC) und 5-Carboxycytosin (5caC). 5-Hydroxymethylcytosin wird in vivo postreplikativ (nach der DNA-Synthese) aus Cytosin durch Hinzufügen einer Methylgruppe (siehe DNA-Methylierung) und anschließender Oxidation gebildet. Es wird vermutet, dass 5-Hydroxymethylcytosin wie 5-Methylcytosin eine wichtige Rolle in der Epigenetik spielt und an der An- und Abschaltung von Genen beteiligt ist.

Vorkommen

5-Hydroxymethylcytosin wurde Anfang der 1950er-Jahre in Bakteriophagen-DNA entdeckt.^[3][4] Hier schützt die Hydroxymethylgruppe die DNA der Phagen vor Abbau durch bakterielle Restriktionsenzyme.

2009 fanden zwei Forschergruppen heraus, dass 5-Hydroxymethylcytosin auch ein Bestandteil der DNA von Säugetieren ist.^[5][6] Inzwischen ist bekannt, dass praktisch jede Säugetierzelle 5-Hydroxymethylcytosin enthält und dass die größten Mengen im Zentralnervensystem vorkommen.^[7][8][9] Die Menge an 5-Hydroxymethylcytosin nimmt während der Entwicklung zu, scheint aber im Erwachsenenalter stabil zu sein. Dies wurde im Kleinhirn und Hippocampus von Mäusen gezeigt.^[7][10] Passend zu diesem Befund finden sich in embryonalen und neuronalen Stammzellen nur geringe Mengen an 5-Hydroxymethylcytosin.

Biosynthese

In der DNA ist 5-Hydroxymethylcytosin die Base des Nukleosids 5-Hydroxymethylcytidin. Sie wird durch Oxidation aus 5-Methylcytidin gebildet. Diese Reaktion wird von den Eisen(II)- und Ketoglutarat-abhängigen TET-Enzymen katalysiert.^[6] In vitro konnte jedoch auch gezeigt werden, dass Methyltransferasen direkt Cytosin mit Formaldehyd umsetzen können, wodurch sich auch 5-Hydroxymethylcytosin bildet.^[11]

Funktion

Die genaue Funktion von 5-Hydroxymethylcytosin ist bisher unbekannt. Es erscheint jedoch wahrscheinlich, dass die DNA-Base eine wichtige Rolle in der Epigenetik spielt und die Genexpression entscheidend beeinflussen könnte. Es wurde weiterhin spekuliert, dass 5-Hydroxymethylcytosin an aktiver Demethylierung, der enzymatischen Abspaltung der Methylgruppe von 5-Methylcytosin, beteiligt ist.^[9] Mittlerweile konnte 5-Formylcytosin, ein Intermediat des postulierten oxidativen Demethylierungsmechanismus, in der DNA von embryonalen Stammzellen nachgewiesen werden.^[12] 5-Hydroxymethylcytosin könnte eine spezielle Rolle im Zentralnervensystem spielen, da es dort in besonders hohen Mengen (~0,25 % aller DNA-Basen) vorliegt.

Weitergehende Auswirkungen

Durch die Entdeckung von 5-Hydroxymethylcytosin werden Studien über die Verteilung von 5-Methylcytosin in Frage gestellt, da die Standard-Detektionsmethoden wie Bilsulfit-Sequenzierung nicht zwischen 5-Hydroxymethylcytosin und 5-Methylcytosin unterscheiden können.^[13]