Von 1983 bis 1991 lehrte er an der Universität Dnipropetrowsk und wurde dort ordentlicher Professor. Ab 1996 war er Professor für Geschichte an der Universität von Alberta, an der er das Forschungsprogramm für Religion und Kultur gründete. Darüber hinaus war er stellvertretender Direktor des Canadian Institute of Ukrainian Studies und des The Peter Jacyk Center for Ukrainian Historical Research an diesem Institut.
Seit 2007 ist Plokhy, in Nachfolge von Omeljan Pritsak, Mykhailo Hrushevsky-Professor für ukrainische Geschichte und Direktor des Ukrainischen Forschungsinstituts an der Harvard University.[2] Er gilt in Kanada und den Vereinigten Staaten als die führende Autorität für die Geschichte Osteuropas und der Ukraine.[3][4][5]
2002–2005: 1. Preis der American Association for Ukrainian Studies[3]
Forgotten Bastards of the Eastern Front. American Airmen behind the Soviet Lines and the Collapse of the Grand Alliance. Oxford University Press, 2019, ISBN 978-0-19-006102-9.
The Gates of Europe. A History of Ukraine. Basic Books, New York 2015 (aktualisierte Neuauflage 2021, ISBN 978-1-5416-7564-3)
Das Tor Europas. Die Geschichte der Ukraine. Hoffmann und Campe, Hamburg 2022, ISBN 978-3-455-01526-3.[8]
Nuclear Folly. A History of the Cuban Missile Crisis. W. W. Norton & Company, 2021, ISBN 978-0-393-54081-9.
The Frontline. Essays on Ukraine’s Past and Present. Harvard University Press, 2021, ISBN 978-0-674-26882-1.
Die Frontlinie. Warum die Ukraine zum Schauplatz eines neuen Ost-West-Konflikts wurde. Übersetzt von Stephan Gebauer, Thorsten Schmidt, Gregor Hens, Ulrike Bischoff und Stephan Kleiner. Rowohlt, Hamburg 2022, ISBN 978-3-498-00339-5.[9]
Atoms and Ashes. A Global History of Nuclear Disasters. W. W. Norton & Company, New York 2022, ISBN 978-1-324-02104-9.
Christian Esch:„Putin ist kein origineller Denker“. Interview mit Serhii Plokhy. In: Der Spiegel. Nr.24, 9.Juni 2023 (spiegel.de[abgerufen am 11.Juni 2023]).
Michael Kimmage: Born in the Bloodlands. Ukraine and the Future of the European Project. In: Foreign Affairs. Band 102, Nr. 5, September/Oktober 2023 (englisch, foreignaffairs.com).