Die romanische Stationskapelle für die Jakobspilger bestand schon lange vor der Gründung der Stadt Bilbao im Jahr 1300. Reste von ihr sind in der Krypta der heutigen Kirche erhalten. Der umfangreiche Neubau mit Kreuzgang wurde um 1380 als Pfarr- und Stiftskirche begonnen und bezeugt die rasch gewachsene Bedeutung der Stadt. 1408 predigte Vinzenz Ferrer in der noch unfertigen Kirche. 1483 bestätigte Königin Isabella I. hier die Privilegien (Fuero) der Stadt.
Zeitgleich mit der Fertigstellung des Nordportals Puerta del Ángel – bekrönt mit der Jakobsmuschel – und der letzten Kapellen im Flamboyantstil Anfang des 16. Jahrhunderts erhielt die Kirche eine seinerzeit berühmte spätgotisch-manieristische Ausstattung, die jedoch größtenteils verloren ist. Auch an der Architektur verursachten Brände in den Jahren 1571 und 1641 und das Hochwasser von 1593 Schäden und Veränderungen. Die Portalfassade und der Glockenturm wurden von 1885 bis 1890 nach Plänen des ortsansässigen Architekten Severino Achúcarro vollständig neu gebaut; dabei wurde auf den ursprünglich geplanten zweiten Turm verzichtet.
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