Beta-Amyloid

β-Amyloid (Aβ, u. a. Amyloid-beta 40 (Aβ40) und Amyloid-beta 42 (Aβ42)) sind Peptide, die durch Zerschneiden des Amyloid-Precursor-Proteins (APP) mit Hilfe der Enzyme Beta- und Gamma-Sekretase entstehen, wobei aber noch weitere Faktoren vorhanden sein müssen. Da insbesondere in senilen Plaques hauptsächlich N-terminal verkürzte Peptide gefunden werden (z. B. Aβ4-42, Aβ2-42), müssen weitere Proteasen involviert sein. Ihre biologische Funktion ist ungeklärt, es wurde jedoch vorgeschlagen, dass sie eine antimikrobielle Funktion haben.^[1] Aβ40 und Aβ42 gelten als neurotoxisch. Insbesondere die vom Aβ42 abstammenden Peptide habe eine starke Tendenz, sich aneinander zu lagern und dabei unterschiedlich große Aggregate zu bilden, die auch unlöslich sein können. Im normalen Stoffwechsel werden diese Peptide kontinuierlich erzeugt, lagern sich aber nicht ab. Beide Peptide sind als Ablagerungen in Gehirn und Blutgefäßen von Alzheimerkranken und Down-Syndrom-Patienten zu finden. Man nimmt daher an, dass eine Verhinderung dieser Ablagerungen (dazu gehören auch die senilen Plaques) die Symptome dieser Krankheiten verbessern würden.^[2][3] Des Weiteren finden sich derartige Ablagerungen in den Blutgefäßen von Menschen mit zerebraler Amyloidangiopathie, wo sie zum Schlaganfall führen können.

Beta-Amyloid
Stäbchen-/Bändermodell von Aβ42; nach PDB 1IYT
Masse/Länge Primärstruktur	40/42 Aminosäuren
Präkursor	Amyloid-Precursor-Protein
Bezeichner
Gen-Name(n)	Abeta40, Abeta42
Externe IDs	UniProt P05067
Transporter-Klassifikation
TCDB	1.C.50
Bezeichnung	ABPP
Vorkommen
Homologie-Familie	Beta-Amyloid
Übergeordnetes Taxon	Wirbeltiere

Spaltung des APP durch α-, β- und γ-Sekretase(n)

In einer neuen Studie konnte gezeigt werden, dass Beta-Amyloid auch nach einem schweren Schädelhirntrauma im Gehirn abgelagert wird.^[4] Von den Ablagerungen ist interessanterweise nicht primär die Läsion betroffen, sondern andere Bereiche des Gehirns, vor allem das Striatum. Dort befinden sich auch bei Morbus Alzheimer häufig Veränderungen. Eine Verbindung zwischen einem schweren Schädelhirntrauma und einer späteren Demenz konnte jedoch noch nicht bewiesen werden.

Eine wissenschaftliche Studie hat ergeben, dass Amyloid-beta eine zentrale Funktion bei der Informationsverarbeitung im Gehirn hat. Eine bestimmte Menge des Proteins ist für die Übertragung von Informationen an Neuronen notwendig. Da die derzeitigen Forschungen zur Bekämpfung von Alzheimer hauptsächlich darauf ausgerichtet sind, Medikamente zu entwickeln, die Protein-Plaques abbauen, muss diese neue Erkenntnis miteinbezogen werden.^[5][6]

Gründe für erhöhte Aβ Mengen

Weitere Faktoren für die Veränderungen von Aβ40/42 sind genetische Prädispositionen, wie

• Veränderung des APP durch Mutation des APP-Gens (familiärer Alzheimer Typ 1)^[2]
• Vorliegen von gewissen Allelen des Apolipoprotein E (familiärer Alzheimer Typ 2).^[7][8]
• Veränderungen der gamma-Sekretase in ihren Präsenilin-Untereinheiten (Typ 3 und 4)^[9]
• erhöhte Produktion des APP, wie beim Down-Syndrom

Diese seltenen Veränderungen am Genom können allein ausreichen, um Aβ in genügenden Mengen und damit auch Schäden entstehen zu lassen.

Darüber hinaus existieren ernährungsbedingte Risikofaktoren wie der Cholesterinspiegel: bei Cholesterinmangel bilden sich in vitro Beta-Amyloid-Peptide nicht. Damit zu tun hat möglicherweise, dass Aβ-Produktion ausschließlich in Lipid Rafts der Zellmembran stattfindet und dass diese Gebilde vornehmlich aus Cholesterin bestehen.^[10][11][12]

Es scheint allerdings weitere Risikofaktoren zu geben. Mehrere Arzneistoffe erhöhen die Aβ42-Produktion auf gefährliche Level in vitro und im Mausmodell. Verdächtigt werden spezifische Hemmer für die Cyclooxygenase 2 und gewisse Isoprenoide.^[13]

Toxizität

Für den Mechanismus der Neurotoxizität der Peptide gibt es mehrere Erklärungsversuche. Zum einen könnten die Peptide Ionenkanäle in der Zellmembran der Neuronen bilden. Möglicherweise aber handelt es sich eher um kleine, aber zahlreiche Membrandefekte, die von Amyloiden verursacht werden und die für die Schädigungen verantwortlich sind.^[14][15]

Einzelnachweise

1. Soscia SJ, Kirby JE, Washicosky KJ, Tucker SM, Ingelsson M, et al. (2010): The Alzheimer's Disease-Associated Amyloid β-Protein Is an Antimicrobial Peptide. PLoS ONE 5(3): e9505. doi:10.1371/journal.pone.0009505
2. UniProt P05067
3. Masters CL, Simms G, Weinman NA, Multhaup G, McDonald BL, Beyreuther K: Amyloid plaque core protein in Alzheimer disease and Down syndrome. In: Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 82. Jahrgang, Nr. 12, Juni 1985, S. 4245–9, PMID 3159021, PMC 397973 (freier Volltext).
4. Young T. Hong, Tonny Veenith, Deborah Dewar, Joanne G. Outtrim, Vaithianadan Mani, Claire Williams, Sally Pimlott, Peter J. A. Hutchinson, Adriana Tavares, Roberto Canales, Chester A. Mathis, William E. Klunk, Franklin I. Aigbirhio, Jonathan P. Coles, Jean-Claude Baron, John D. Pickard, Tim D. Fryer, William Stewart, David K. Menon: Amyloid Imaging With Carbon 11–Labeled Pittsburgh Compound B for Traumatic Brain Injury. In: JAMA Neurology., S. , doi:10.1001/jamaneurol.2013.4847.
5. ScienceDaily: Alzheimer's: Destructive Amyloid-Beta Protein May Also Be Essential for Normal Brain Function (gesehen am 25. November 2009).
6. Abramov et al.: Amyloid-β as a positive endogenous regulator of release probability at hippocampal synapses Nature Neuroscience, 2009; doi:10.1038/nn.2433
7. UniProt P02649
8. Strittmatter WJ, Weisgraber KH, Huang DY, et al: Binding of human apolipoprotein E to synthetic amyloid beta peptide: isoform-specific effects and implications for late-onset Alzheimer disease. In: Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 90. Jahrgang, Nr. 17, September 1993, S. 8098–102, PMID 8367470, PMC 47295 (freier Volltext).
9. UniProt P49768, UniProt P49810
10. Simons M, Keller P, De Strooper B, Beyreuther K, Dotti CG, Simons K: Cholesterol depletion inhibits the generation of beta-amyloid in hippocampal neurons. In: Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 95. Jahrgang, Nr. 11, Mai 1998, S. 6460–4, PMID 9600988, PMC 27798 (freier Volltext).
11. Cordy JM, Hussain I, Dingwall C, Hooper NM, Turner AJ: Exclusively targeting beta-secretase to lipid rafts by GPI-anchor addition up-regulates beta-site processing of the amyloid precursor protein. In: Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 100. Jahrgang, Nr. 20, September 2003, S. 11735–40, doi:10.1073/pnas.1635130100, PMID 14504402, PMC 208827 (freier Volltext).
12. Fassbender K, Simons M, Bergmann C, et al: Simvastatin strongly reduces levels of Alzheimer's disease beta -amyloid peptides Abeta 42 and Abeta 40 in vitro and in vivo. In: Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 98. Jahrgang, Nr. 10, Mai 2001, S. 5856–61, doi:10.1073/pnas.081620098, PMID 11296263, PMC 33303 (freier Volltext).
13. Kukar T, Murphy MP, Eriksen JL, et al: Diverse compounds mimic Alzheimer disease-causing mutations by augmenting Abeta42 production. In: Nat. Med. 11. Jahrgang, Nr. 5, Mai 2005, S. 545–50, doi:10.1038/nm1235, PMID 15834426.
14. TCDB: 1.C.50
15. Green JD, Kreplak L, Goldsbury C, et al: Atomic force microscopy reveals defects within mica supported lipid bilayers induced by the amyloidogenic human amylin peptide. In: J. Mol. Biol. 342. Jahrgang, Nr. 3, September 2004, S. 877–87, doi:10.1016/j.jmb.2004.07.052, PMID 15342243.