rodina membránových lektinům typu C podobných (lektin-like) receptorů From Wikipedia, the free encyclopedia
Ly49 je rodina membránových lektinům typu C podobných (lektin-like) receptorů exprimovaných hlavně na NK buňkách, ale také na dalších buňkách imunitního systému (CD8+ a CD3+ T lymfocyty, intestinální epiteliární lymfocyty (IELs), NKT buňky, uterinní NK buňky, makrofágy nebo dendritické buňky).[1] Jejich hlavní rolí je rozpoznání a odlišení vlastních zdravých buněk a infikovaných nebo jinak poškozených buněk pomocí vazby na MHC glykoproteiny I. třídy. Rodina Ly49 je kódována skupinou genů Klra, která zahrnuje geny převážně pro inhibiční, ale také aktivační receptory.[2] Inhibiční Ly49 receptory hrají roli v rozpoznání vlastních buněk a tím při udržení tolerance vůči vlastním tkáním a bránění vzniku autoimunit potlačením aktivace NK buněk.[1] Na druhou stranu aktivační Ly49 receptory rozpoznávají proteiny na rakovinných nebo buňkách infikovaných viry (induced-self teorie) a signalizují při nedostatku nebo abnormální expresi MHC I molekul (missing-self teorie), což aktivuje produkci cytokinů a cytotoxické vlastnosti NK a dalších imunitních buněk.[3]
Ly49 receptory jsou exprimovány na buňkách některých savců včetně hlodavců, dobytka i některých primátů, ale nejsou u lidí.[4] V lidském genomu byl nalezen pouze jeden gen pro Ly49 receptor, KLRA1P (LY49L), ale jedná se o nefunkční pseudogen.[5] Nicméně stejnou funkci u lidí zastávají receptory KIR (killer cell imunoglobulin-like receptors). Mají odlišnou strukturu, ale také vážou MHC I molekuly a zahrnují inhibiční (především) i aktivační receptory.[3]
NK buňky zabíjejí buňky infikované viry nebo jinak abnormální buňky, a proto musí mít přesně regulovaný systém rozpoznání vlastních buněk, aby zabránily jejich zničení. Na svém povrchu exprimují několik typů inhibičních a aktivačních receptorů včetně receptorů z rodiny Ly49, které jsou důležité pro „licencování“ NK buněk, antivirovou a protinádorovou imunitní odpověď.[1] Každá z těchto funkcí je popsána níže.
NK buňky jsou aktivované, když signály z aktivačních receptorů převáží signály z inhibičních. To může nastat, pokud aktivační receptory rozpoznají virové proteiny prezentované na povrchu infikované buňky (induced-self teorie).[3] Některé aktivační Ly49 receptory se adaptovaly, aby rozpoznaly specifické virové proteiny; např. Ly49H váže glykoprotein m157 produkovaný myším cytomegalovirem (MCMV).[1] Myší kmeny bez Ly49H jsou více náchylné na MCMV infekci. Navíc u Ly49 pozitivních NK buněk byly pozorované vlastnosti MCMV specifických paměťových buněk, které lépe reagují na opakované MCMV infekce.[6]
Dalším příkladem aktivace NK buněk je rozpoznání nádorových buněk, které přestaly exprimovat MHC molekuly I. třídy, aby se vyhnuly cytotoxickým T lymfocytům. To ale způsobí, že inhibiční receptory NK buněk nedostávají signál, a buňka je tím aktivována, jak popisuje missing-self teorie.[3]
Aby byly NK buňky plně funkční a měly cytotoxickou aktivitu, potřebují především během svého vývoje přijmout signál od vlastních MHC I molekul na inhibičních receptorech Ly49 (KIR u člověka).[1][7] Tento edukační proces brání, aby byly NK buňky autoreaktivní. Yokoyama a kolegové ho nazvali „NK cell licencing“ (licencování NK buněk). Když inhibičním receptorům NK buněk chybí během vývoje signál od vlastních MHC I molekul, jsou nelicencované (needukované) a na stimulaci aktivačních receptorů nereagují. Tento hyporesponzivní stav ale není definitivní a NK buňky mohou být re-edukovány.[6] Navíc se ukazuje, že needukované buňky mohou být aktivovány během některých akutních virových infekcí nebo některými nádory a při tom působit účinněji než edukované buňky.[6]
Inhibiční Ly49 receptory hrají roli v „licencování“ NK buněk a jsou důležité pro rozpoznání a navození tolerance k vlastním buňkám.
Stimulace inhibičních receptorů vede k fosforylaci ITIM motivu (immunoreceptor tyrosine‐based inhibitory motif), který je lokalizovaný na cytoplazmatické části těchto receptorů.[1][3] Na fosforylovanou Ly49 molekulu se naváže SH2 (src homology 2) doména zahrnující proteinovou fosfatázu SHP-1, která defosforyluje ITIM, čímž brání aktivaci NK buňky.
Mezi inhibiční receptory patří Ly49A, B, C, E, G a Q.[2]
Aktivační receptory jsou důležité pro antivirovou a protinádorovou imunitu.
Aktivační receptory signalizují prostřednictvím ITAM motivů (immunoreceptor tyrosine-based activation motif), které jsou součástí asociované molekuly DAP-12 navázané prostřednictvím argininu na transmembráně části Ly49.[1][3] Po stimulaci receptoru a fosforylaci ITAMu se aktivuje SH2 doména s proteinovou kinázou, čímž začíná signalizační kaskáda vedoucí k aktivaci NK buňky.
Mezi aktivační receptory patří Ly49D, H a L.[2]
Seamless Wikipedia browsing. On steroids.
Every time you click a link to Wikipedia, Wiktionary or Wikiquote in your browser's search results, it will show the modern Wikiwand interface.
Wikiwand extension is a five stars, simple, with minimum permission required to keep your browsing private, safe and transparent.