Glutamát dekarboxyláza

Glutamát dekarboxyláza nebo dekarboxyláza kyseliny glutamové (GAD) je enzym , který katalyzuje dekarboxylaci glutamátu na GABA a CO₂. GAD používá PLP jako kofaktor. Reakce probíhá takto:

HOOC-CH₂-CH₂-CH(NH₂)-COOH → CO₂ + HOOC-CH₂-CH₂-CH₂NH₂

Tento článek potřebuje důkladnou jazykovou korekturu.

U savců nacházíme  GAD ve dvou izoformách s  rozdílnou subcelulární distribucí a molekulovou hmotností 67 a 65 kDa (GAD₆₇ a GAD₆₅), které jsou kódované dvěma různými geny (GAD1 a GAD2 ) na různých chromozomech .^[1] GAD₆₇ a GAD₆₅ jsou exprimovány v mozku, ve kterém GABA funguje jako neurotransmiter, a dále  inzulín produkujících β-buňkách slinivky břišní, v různém poměru v závislosti na druhu.^[2]

Několik zkrácené přepisy a polypeptidy GAD₆₇ byly nalezeny v vyvíjejícím se mozku,^[3] nicméně jejich funkce není známa.

Regulace GAD65 a GAD67

GAD₆₅ a GAD₆₇ syntetizují GABA na různých místech v buňce, v různých vývojových úsecích  a pro funkčně odlišné účely.^[4][5] GAD₆₇ je rozšířena rovnoměrně po celé buňce, zatímco GAD₆₅ je lokalizována v nervových zakončeních,^[6][7]  což odráží funkční odlišnosti. GAD₆₇ syntetizuje GABA pro neuronové aktivity nesouvisející s neurotransmisi, jako je synaptogeneze a pro ochranu před zranění nervové soustavy. Tato funkce vyžaduje rozsáhlé a všudypřítomnou lokalizaci  GABA. GAD₆₅, syntetizuje GABA  pro neurotransmise, , a proto je nutná pouze v nervových zakončení a synapsích. V zájmu podpory neurotransmisie GAD₆₅ tvoří komplex s HSC₇₀, cysteinovým řetězcem proteinu (CSP) a vezikulárním GABA transportérem VGAT, což jako celek, pomáhá paketům GABA do vezikul  pro pozdější uvolnění v průběhu neurotransmise.^[8] GAD₆₇ je transkripován během raného vývoje, zatímco GAD₆₅ není přepisována až v pozdější fázi  života. Tento vývojový rozdíl  GAD₆₇ a GAD₆₅ odráží funkční vlastnosti každé izoformy; GAD₆₇ je potřeba po celou dobu vývoje pro normální buněčné fungování, zatímco GAD₆₅ není potřeba do pokročilejší doby vývoje , když synaptické inhibice převáží .

GAD₆₇ a GAD₆₅ jsou také regulovány odlišně post-translačně. GAD₆₅ a GAD₆₇ jsou regulovány prostřednictvím fosforylace,^[9] ale regulace z těchto izoforem se liší; GAD₆₅ je aktivována fosforylací, zatímco GAD₆₇ je fosforylací inhibována . GAD₆₇ je fosforylovaný na threoninu 91 tím, proteinem kinázou A (PKA), zatímco GAD₆₅ je fosforylován, a tak regulován protein kinázou C (PKC). Oba GAD₆₇ a GAD₆₅ jsou také regulovány post-translašně pyridoxal 5'-fosfátem (PLP); GAD je aktivován, když je navázán na PLP a neaktivní, když není vázán.^[10] Většina GAD₆₇ je navázána na PLP v daném čase,  GAD₆₅ se váže na PLP až když GABA se stane potřebnou pro neuotransmisi. To opět odráží funkční vlastnosti obou izoforem; GAD₆₇ musí být aktivní po celou dobu pro normální buněčnou funkci, a proto je neustále aktivován PLP, zatímco GAD₆₅ musí být aktivována pouze tehdy, když GABA neurotransmise se vyskytuje a je proto regulována dle synaptického okolí.

Role v patologii

Diabetes

Oba GAD₆₇ a GAD₆₅ jsou cíle autoprotilátek u lidí,u kterých se později vyvine typ 1 diabetes mellitus nebo latentní autoimunitní diabetes.^[11][12] Injekcí GAD₆₅ , která vyvolá  imunitní toleranci  se zabránilo diabetu typu 1 v modelech na hlodavcích.^[13][14][15] V klinických studiích njekce GAD₆₅  zachová  část produkci inzulínu po dobu 30 měsíců, u lidí s diabetem 1.typu.^[16][17]