CTLA-4

CTLA-4 (Cytotoxic T-lymphocyte antigen 4, CD152) je receptor, který se řadí mezi tzv. kontrolní body (checkpoints) imunitního systému.

Tento receptor je exprimovaný jak na CD4⁺ tak na CD8⁺ T lymfocytech. Po navázání na své ligandy, molekuly CD80 a CD86 exprimované na antigen prezentujících buňkách (APC), inhibuje T buněčnou imunitní odpověď. Nepřetržitě je exprimován regulačními T lymfocyty a zvýšená exprese u konvenčních T buněk nastává po jejich aktivaci.

CTLA-4 je homologní s receptorem CD28, jehož je antagonistou. Oba dva sdílí stejné ligandy, ale CTLA-4 je váže s vyšší afinitou než CD28. Tyto interakce s ligandy probíhají v tzv. imunologické synapsi mezi T buňkou a APC, kde CTLA-4 váže své ligandy a tím omezuje jejich vazbu na CD28.^[1]

CTLA-4 je u myší kódovaný genem Ctla4^[2] a u lidí genem CTLA4.^[3]

Lokalizace a exprese

Na rozdíl od CD28 se CTLA-4 nachází především ve váčcích uvnitř FoxP3⁺ regulačních T buněk nebo aktivovaných T buněk (uvnitř buněk až 90 % CTLA-4). To z toho důvodu, že dochází k neustálé endocytóze CTLA-4 z povrchu plazmatické membrány dovnitř buňky. Tato endocytóza je velmi rychlá, 80 % povrchového CTLA-4 je internalizováno během 5 minut. CTLA-4 se poté buďto recykluje zpět na plazmatickou membránu nebo se degraduje v lyzozomu.^[1]

Exprese CTLA-4 na T buňkách stoupá okamžitě po obdržení 1. signálu přes TCR a je na vrcholu po dvou až třech dnech po aktivaci.^[4]

Funkce

Jedním z mechanismů působení CTLA-4 je jeho kompetice s CD28 o vazbu ligandu. Vazba CTLA-4 ale na rozdíl od CD28 nevede ke kostimulačnímu signálu. Relativní množství navázaného CTLA-4 a CD28 na svoje ligandy pak určuje, jestli bude T buňka aktivována (převaha navázaného CD28) nebo vstoupí do anergie (převaha navázaného CTLA-4).^[5]

Další molekulární mechanismus je tzv. transendocytóza. CTLA-4 naváže svůj ligand CD80 nebo CD86 a odstraní ho z povrchu APC. Transendocytóza vyžaduje rozpoznání peptidu T buňkou, jedná se o antigenně specifický mechanismus, kterým se redukuje množství CD80 a CD86 na povrchu APC. Tímto mechanismem CTLA-4 snižuje možnost APC stimulovat T buňky přes receptor CD28.^[1]

Reference

1. ROWSHANRAVAN, Behzad; HALLIDAY, Neil; SANSOM, David M. CTLA-4: a moving target in immunotherapy. Blood. 01 04, 2018, roč. 131, čís. 1, s. 58–67. PMID: 29118008 PMCID: PMC6317697. Dostupné online [cit. 2019-06-17]. ISSN 1528-0020. DOI 10.1182/blood-2017-06-741033. PMID 29118008.
2. BRUNET, Jean-François; DENIZOT, François; LUCIANI, Marie-Françoise. A new member of the immunoglobulin superfamily—CTLA-4. Nature. 1987-7, roč. 328, čís. 6127, s. 267–270. Dostupné online [cit. 2019-06-17]. ISSN 0028-0836. DOI 10.1038/328267a0. (anglicky)
3. DARIAVACH, Piona; MATTÉI, Marie-Geneviève; GOLSTEIN, Pierre. Human Ig superfamily CTLA-4 gene: chromosomal localization and identity of protein sequence between murine and human CTLA-4 cytoplasmic domains. European Journal of Immunology. 1988-12, roč. 18, čís. 12, s. 1901–1905. Dostupné online [cit. 2019-06-17]. DOI 10.1002/eji.1830181206. (anglicky)
4. WEI, Spencer C.; DUFFY, Colm R.; ALLISON, James P. Fundamental Mechanisms of Immune Checkpoint Blockade Therapy. Cancer Discovery. 2018-9, roč. 8, čís. 9, s. 1069–1086. Dostupné online [cit. 2019-06-18]. ISSN 2159-8274. DOI 10.1158/2159-8290.CD-18-0367. (anglicky)
5. BUCHBINDER, Elizabeth I.; DESAI, Anupam. CTLA-4 and PD-1 Pathways: Similarities, Differences, and Implications of Their Inhibition. American Journal of Clinical Oncology. 2016-2, roč. 39, čís. 1, s. 98–106. Dostupné v archivu pořízeném dne 2020-06-02. ISSN 0277-3732. DOI 10.1097/COC.0000000000000239. (anglicky)