Centrální tolerance
From Wikipedia, the free encyclopedia
Centrální tolerance patří mezi důležité imunitní mechanismy, bránící vzniku takzvaných autoreaktivních T a B lymfocytů, které reagují proti specifickým strukturám (buňkám, molekulám) organismu vlastní.
Centrální tolerance byla definována americkým molekulárním biologem Joshuou Lederbergem,[1], který předpokládal, že k navození imunitní tolerance vůči antigenům dochází v určitém vývojovém stádiu lymfocytů. Jeho hypotéza byla následně experimentálně potvrzena v roce 1980. Mechanismy imunitní tolerance dělíme na dva základní typy: centrální a periferní. Centrální tolerance se ustanovuje pouze v lymfatických orgánech (thymus, kostní dřeň), kde dochází k zachování nebo eliminaci T a B buněkthymus (T cells)[2][3]. Na druhé straně periferní tolerance probíhá v sekundárních lymfatických orgánech a je udržována několika mechanismy: supresí, klonální anergií a delecí.
Všechny prekurzory T a B lymfocytů mají identický genom. Avšak geny kódující řetězce receptorů T a B buněk (TCR, BCR) jsou složeny z několika variabilních segmentů, které při vývoji lymfocytů podléhají různým procesům přeskupování, rekombinace a izotypovému přesmyku. Tyto procesy, přeskupování, rekombinace a izotypový přesmyk následně vedou ke vzniku repertoáru antigenně specifických TCR a BCR. Řetězce TCR jsou složeny z αβ a γδ typu a BCR z těžkého H a lehkého L řetězce., které jsou tvořeny genovými komplexy obsahující několik set sekvenčně podobných segmentů V (variabilita), D (diversita), J (joining) a C (konstantní část). U savců probíhá centrální tolerance pro T lymfocyty v thymu a pro B lymfocyty v kostní dřeni. Během jejich maturace jsou jim prezentovány též tělu vlastní antigeny (autoantigeny). Reakce na autoantigeny v této fázi závisí na vlastnostech antigenu, na typu buněk (B či T lymfocyt) a jejich vývojovém stádium, což může vést k následné anergii, apoptóze nebo změně antigenní specificity receptoru a další[4].
Přítomnost autoreaktivních lymfocytů v organismu nemusí nutně vést k rozvoji autoimunitního onemocnění. Nízké koncentrace těchto lymfocytů se v těle normálně za fyziologických podmínek vyskytují a napomáhají ke správné funkci imunitního systému. Autoimunitní onemocnění se objeví tehdy, dojde-li k prolomení mechanismů zabraňujících vzniku autoimunitních reakcí. To vede k tvorbě autoprotilátek či aktivaci efektorových buněk poškozujících tkáně organismu. K poškození mechanismů autotolerance dochází kombinací faktorů vnějších (zevní prostředí) a vnitřních (genetických).