proces řízeného zániku buňky From Wikipedia, the free encyclopedia
Apoptóza je jeden z hlavních typů programované buněčné smrti (PCD, někdy je s ní dokonce synonymizována),[1] probíhající především u živočichů, ale v určitém slova smyslu i u rostlin a dalších skupin.[2] Zahrnuje sled biochemických procesů vedoucích k typickým změnám vzhledu buňky (degradace cytoskeletu a následná změna tvaru cytoplazmatické membrány, smrštění buňky, fragmentace jádra i chromozomů uvnitř). Následně dochází k šetrnému odstranění zbytků této buňky (a nikoliv k zánětu), čímž se apoptóza v základech liší od nekrózy. Mezi nekrózou a apoptózou však není ostrá hranice a často se tyto jevy kombinují, čímž dochází k nejednoznačně pojmenovatelným typům buněčné smrti.[1]
Apoptózu lze v mnohých případech vnímat jako pozitivní proces, ke kterému například lidské tělo sahá v průběhu svého vývoje (známým příkladem je proces vzniku prstů tak, že buňky mezi budoucími prsty spáchají apoptózu). Apoptoticky však umírají i různé poškozené buňky, a to buď na základě „vlastního rozhodnutí“ samotné buňky (vnitřní cesta), nebo díky buňkám imunitního systému.
Od počátku devadesátých let se množství publikací věnovaných tomuto tématu prudce zvýšilo. Mimo skutečnost, že je to významný biologický fenomén jako takový, je dnes známo, že porucha schopnosti apoptózy může u člověka způsobit poměrně široké spektrum onemocnění. Nadměrná apoptóza může vést k hypotrofii tkáně (některé typy ischemie), naopak nedostatečná apoptóza může obecně způsobit nadměrné pomnožení buněk (proliferaci), a tak například vést k rakovině.
Programovanou buněčnou smrt poprvé popsali vědci již v devatenáctém století. Německý přírodovědec Carl Vogt byl v roce 1842 pravděpodobně prvním, kdo popsal základní princip apoptózy. Podrobnější schéma tohoto procesu později v roce 1885 popsal německý cytogenetik Walther Flemming. Znovu se však vědci začali zabývat tímto fenoménem až v druhé polovině dvacátého století. John F. R. Kerr a jeho kolegové v roce 1972[3] poprvé použili termínu apoptóza (z řec. apoptosis — padání).[4] Samotné slovo apoptóza je totiž inspirováno skutečností, že při padání listů na podzim musí dojít k apoptotickému odumření vrstvy buněk v řapíku.[5] Není však bez zajímavosti, že termínu apoptóza již ve starověku používali Hippokratés či Galénos ve smyslu „plešatění“, „řídnutí kostí“ nebo „odpadávání strupů“.[6]
Apoptóza je v současnosti velmi intenzívně zkoumána. Počet publikací o apoptóze roste geometrickou řadou[7] a roku 2005 je o apoptóze více než 100 000 vědeckých článků. Roku 2002 dostali Sydney Brenner, H. Robert Horvitz a John E. Sulston Nobelovu cenu za fyziologii a lékařství za výzkum v oblasti genetické regulace vývoje orgánů a programované buněčné smrti.[8]
Buňka procházející apoptózou se odlišuje od běžných buněk zejména těmito rysy:
U dospělce je obvykle množství buněk v průběhu času relativně neměnné, a právě rovnováhu mezi buněčnou smrtí a buněčným dělením zajišťuje apoptóza. Když se buňky opotřebují či přestanou správně pracovat, jsou díky proliferaci okolní tkáně nahrazeny novými.[15] Tato rovnováha je jedním z principů udržení vnitřní homeostázy, díky níž udržuje každý živý organismus své vnitřní prostředí v určitých limitech. Pokud je narušena, mohou se objevit dva základní druhy problémů:
Apoptóza se jako proces uplatňuje například v likvidaci poškozených buněk, buněk napadených virem nebo například nedostatečně zásobených živinami. Ionizující záření, které způsobí poškození DNA, může rovněž nastartovat proces apoptózy, stejně jako některé jedovaté látky. Obvykle se o to v těchto dvou případech stará protein p53, který tím zamezí jakémukoliv nádorovému bujení poškozené buňky. U téměř poloviny všech lidských nádorů je gen pro tento protein zmutovaný.[17]
Usmrcení poškozených buněk jsou schopné docílit mimo jiné cytotoxické T-lymfocyty (typ bílých krvinek), které v cílové buňce vytvoří pomocí perforinu otvory a pomocí granzymů a různých proteáz nastartují v dané buňce apoptózu.[18]
Apoptóza se uplatňuje i ve vývinu mnohobuněčných organizmů, zejména ve formaci určitých složitějších struktur, jichž by se jinak špatně docílilo prostým buněčným dělením v určitém směru. Je to ale v menší míře, než se dosud uvažovalo.[19] Díky skutečnosti, že při apoptóze dochází ke smrštění a fragmentaci buňky, může být tato velmi snadno fagocytována a jejich stavební látky mohou být tělem opět využity. Výzkum zejména na kuřecích zárodcích ukázal, jak cílená apoptóza určitých buněk společně s cíleným množením buněk vytváří embryonální tkáně živočichů. V průběhu této embryogeneze se z určitých částí embrya (zejména ze struny hřbetní) vylučuje signální molekula Shh („Sonic hedgehog“). Buňky, na jejichž receptor Patched1 se tato signální molekula naváže, pokračují v růstu a množení. Naopak na receptory buněk, na něž se žádné Shh nenavázalo, se místo toho naváže kaspáza 3 a vyvolá ve výsledku celý proces apoptózy, díky němuž tato buňka zahyne.[20][21]
Přebytečné mozkové buňky obratlovců (neurony) v průběhu embryogeneze spáchají apoptózu, pokud se na ně nenaváže dostatečné množství molekul NGF (nerve growth factor). Odstraňování ocasu pulců při jejich přeměně na dospělou žábu je zajištěno vylučováním hormonů ze štítné žlázy.[1] Apoptóza se v masovém měřítku uplatňuje i ve správném vývoji T-lymfocytů v brzlíku a B-lymfocytů v kostní dřeni. Na počátku tohoto procesu se vytvoří velké množství buněk s různorodými vazebnými místy pro různé nebezpečné antigeny, ale vznikají rovněž buňky, které jsou neúčinné nebo dokonce potenciálně nebezpečné pro tělo.[22] Také zmenšování prsou po odstavení kojence, zánik děložní sliznice při menstruaci, umírání pokožkových buněk, které je následováno jejich nahrazením buňkami novými, dobrovolná smrt neutrofilů během imunitní reakce, všechny tyto procesy existují díky apoptóze.[1]
Někdy se ve vývinu odlišných skupin organismů uplatňují různé jiné signální molekuly a faktory. Například pro tvorbu prstů u ptáků jsou zásadní BMP proteiny („Bone morphogenetic proteins“).[23] U octomilek (Drosophila) se na apoptóze významně podílí steroidní hormony. Vliv mohou mít i různé vývojové rozdíly mezi jedinci, jako je pohlaví. Díky němu páchají u samečků háďátek Caenorhabditis elegans buněčnou smrt určité neurony, konkrétně díky nízké aktivitě transkripčního faktoru TRA-1.[24]
Celý proces apoptózy buňky je spuštěn složitou soustavou různých látek. Tyto látky mohou být jak mimobuněčného původu, tak vnitrobuněčné, tedy produkované uvnitř buňky samotné. Z mimobuněčných molekul může apoptózu spustit vystavení buňky toxinům,[25] hormonům, růstovým faktorům, oxidu dusnatému[26] či cytokinům. Tyto látky buď proniknou přímo do buňky, nebo spustí biochemickou kaskádu z vnější části cytoplazmatické membrány. Jmenované látky mohou jak spouštět, tak zastavovat apoptózu v cílové buňce (tzv. negativní a pozitivní účinek). Vnitrobuněčná cesta se spouští převážně ve chvíli, kdy je buňka v jakékoliv formě stresu, jako je vystavení glukokortikoidům, teplu, radiaci, nedostatek živin, virová infekce buňky, nedostatek kyslíku[18] či také zvýšený obsah vápenatých iontů uvnitř buňky.[27] Všechny tyto jmenované signály jsou na počátku enzymatické kaskády, která je zodpovědná za provedení vlastní apoptózy.
Některé skutečnosti, jako například poškozená DNA, jedy přítomně v buňce nebo oxidativní stres,[28] mohou vyvolat vnitřní cestu aktivace apoptózy, která souvisí s mitochondriemi. Poškozením těchto organel se buňka vlastně vzdává poslední myšlenky na záchranu, protože mitochondrie představují nezbytné biochemické mašinérie, kde probíhá buněčné dýchání. Různé apoptotické proteiny (nebo možná i jiné látky, jako oxid dusnatý[26]) se mohou na základě výše zmíněných situací uvnitř buňky navázat na mitochondrii a způsobit vznik pórů v její membráně nebo zvýšení její propustnosti, čímž dochází k vylití různých látek do cytosolu. Tyto látky mnohdy představují další články v apoptotické kaskádě.[18] Patří k nim tzv. SMACs („Second mitochondria-derived activator of caspases“). Tyto se ihned navážou na další proteiny, tzv. IAPs (inhibitory apoptotických proteinů), deaktivují je a IAPs tím ztrácí svou schopnost bránit dalšímu pokračování apoptotické kaskády. Následně je aktivována skupina cystein proteáz, tzv. kaspázy, které způsobí vlastní degradaci buňky.[29]
Z mitochondrií se však nevylučují jen SMACs, ale protože se vytvoří ze speciálních molekul MAC v membráně mitochondrií určité kanály, může skrz membránu ven uniknout i cytochrom c,[18][30] protein, který se normálně podílí na transportu elektronů při buněčném dýchání. V tomto případě však funguje jako další z řady aktivátorů, protože se váže na protein Apaf-1 a za pomoci ATP také na pro-kaspázu 9. Z jmenovaných proteinů vzniká velký komplex zvaný apoptozom, který je schopný měnit pro-kaspázu 9 na kaspázu 3.
Pokud se ještě vrátíme k proteinovému kanálu MAC, je o něm známo, že je ovlivňován množstvím proteinů, jako je savčí Bcl-2 (bránící apoptóze), případně proteiny ced-9 u háďátka C. elegans.[31][32] Bcl-2 proteiny jsou schopné regulovat apoptózu buď právě pomocí kanálu MAC, nebo nepřímo pomocí jiných proteinů, případně dokonce i poté, co cytochrom c už unikl z mitochondrie.[18]
Vnější cesta aktivace apoptózy začíná na cytoplazmatické membráně, konkrétně na několika receptorech, zvaných „receptory smrti“.[28] Na tyto receptory se vážou různé ligandy, jako je TNF („Tumor necrosis factor“) či Fas ligand. Receptory jsou v podstatě oba ze skupiny TNF receptorů (TNFR).[33]
TNF je cytokin produkovaný zejména aktivovanými makrofágy. Obvykle bývají TNF receptory, přítomné na buňce, dvojího typu: TNF-R1 a TNF-R2. Vazba TNF na jeden z těchto receptorů má za následek aktivaci kaspáz, a to přes určité prostředníky (TRADD, FADD, TRAF2).[34][35] Fas receptor (také Apo-1 či CD95) se po navázání na Fas ligand[33] změní na tzv. DISC („death-inducing signaling complex“), který aktivuje kaspázu 8 a kaspázu 10. Kaspáza 8 pak obvykle aktivuje další kaspázy, které nevratně směřují k smrti buňky.[36] Fas ligandy se uplatňují ve velké roli v imunitním systému, protože se nachází na povrchu cytotoxických T-lymfocytů a mohou tak indukovat apoptózu u vybraných buněk. Mimoto mají tyto T-lymfocyty rovněž Fas receptor, který se může navázat na Fas ligand na té samé buňce a způsobit tak řízenou apoptózu opotřebovaných T-lymfocytů. Nádorové buňky toho někdy využívají, jelikož mohou obsahovat na svém povrchu Fas ligand, a tak mohou indukovat buněčnou smrt u T-lymfocytů, jejich „protivníků“.[28] Zvláštní způsob apoptózy, naprosto nezávislý na kaspázách, řídí molekula AIF (apoptosis-inducing factor).[37]
![]() |
![]() |
Přestože, jak bylo uvedeno výše, cest vedoucích k apoptóze je více, existuje jeden hlavní mechanismus, jehož úkolem je provedení apoptózy jako takové. Po přijetí signálu totiž jsou aktivovány proteolytické enzymy, tzv. kaspázy. Kaspázy jsou cysteinové proteázy (enzymy rozkládající proteiny), které štěpí na karboxyskupině kyseliny asparagové.[9] Tzv. iniciační kaspázy katalyzují štěpení dalších druhů kaspáz a na konci tohoto řetězce vznikají tzv. exekutorové kaspázy. Exekutorové kaspázy se vážou na tzv. substráty smrti, mezi něž patří proteiny cytoskeletu, proteiny řídící opravu DNA, proteiny zabraňující apoptóze a podobně. V konečném důsledku vzniká z buňky několik váčků, tzv. apoptotická tělíska.[28]
Umírající buňky, které podstoupily závěrečnou fázi apoptózy a změnily se na apoptotická tělíska, vystavují na svém povrchu různé molekuly vyzývající k jejich pozření (fagocytóze). Mezi tyto signály patří například fosfatidylserin.[38] Tato molekula je v normální buňce pouze na vnitřní straně membrány, ale během apoptózy se díky proteinu skrambláze přemisťuje na vnější stranu.[39] Fosfatidylserin a jiné molekuly označují buňku, aby mohla být pohlcena, a to buď okolními buňkami, nebo buňkami imunitního systému[28] (jako zejména makrofágy).[40]
Nadměrná apoptóza má relevanci k onemocněním, jako je AIDS, aplastická anémie, různé degenerativní neurologické poruchy (Alzheimerova choroba, Huntingtonova choroba, Parkinsonova choroba), diabetes mellitus typu I, Hashimotova struma, chronická neutropenie, ischemie, lupus erythematodes, myelodysplastický syndrom, roztroušená skleróza, některá selhání jater, spinální svalová atrofie, ulcerózní kolitis, široké spektrum různých vývojových vad či Wilsonova choroba.[1]
Nedostatečná apoptóza v podstatě znamená, že může dojít ke vzniku nádorů nebo autoimunitních chorob (revmatoidní artritida)[41] Je klíčovým faktorem například u těchto onemocnění: autoimunitní lymfoproliferativní syndrom (Canale-Smithův syndrom). diabetes mellitus typu I. Gravesova choroba, hypereosinofilní syndrom, Hashimotova struma, leukémie, lupus erythematodes, různé lymfomy, osteoporóza, některé solidní nádory a neoplasie a také vývojové vady.[1]
charakteristické rysy indukující apoptózu:
vnější vlivy schopné způsobit (vyvolávající) apoptózu:
vnitřní faktory podporující apoptózu
Receptory na makrofágu:[48]
Seamless Wikipedia browsing. On steroids.
Every time you click a link to Wikipedia, Wiktionary or Wikiquote in your browser's search results, it will show the modern Wikiwand interface.
Wikiwand extension is a five stars, simple, with minimum permission required to keep your browsing private, safe and transparent.