From Wikipedia, the free encyclopedia
Transformirajući faktor rasta beta (TGF-β) je multifunkcionalni citokin koji pripada natporodici transformirajućih faktora rasta koja uključuje tri[1] različite sisarske izoforme (TGF-β 1 do 3, HGNC simbola TGFB1, TGFB2, TGFB3) i mnogi drugi signalni proteini] . TGFB proteine proizvode sve loze bijelih krvnih zrnaca.
Aktivirani TGF-β kompleksi sa drugim faktorima da formiraju kompleks serin/treonin specifična kinaza koji se vezuje za TGF-β receptore. TGF-β receptori sastoje se od receptorskih podjedinica tipa 1 i tipa 2. Nakon vezivanja TGF-β, receptorska kinaza tipa 2 fosforilira i aktivira receptorsku kinazu tipa 1 koja aktivira signalnu kaskadu.[2] Ovo dovodi do aktivacije različitih nizvodnih supstrata i regulatornih proteina, izazivajući transkripciju različitih ciljnih gena koji funkcionišu u diferencijaciji, hemotaksijama, proliferaciji i aktivaciji mnogih imunskih ćelija.[2][3]
TGF-β luče mnogi tipovi ćelija, uključujući makrofage, u latentnom obliku u kojem je kompleksiran sa dva druga polipeptida, latentni TGF-beta vezujući protein (LTBP) i peptid povezan sa latencijom (LAP). Serumske proteinaze kao što je plazmin katalizuju oslobađanje aktivnog TGF-β iz kompleksa. Ovo se često dešava na površini makrofaga gde je latentni TGF-β kompleks vezan za CD36 preko svog liganda, trombospondina-1 (TSP-1). Upalni stimulansi koji aktiviraju makrofage pojačavaju oslobađanje aktivnog TGF-β podsticanjem aktivacije plazmina. Makrofagi također mogu endocitozirati IgG-vezane latentne TGF-β komplekse koje luče plazmaćelije, a zatim oslobađaju aktivni TGF-β u vcanćelijsku tekućinu.[4] Među njegovim ključnim funkcijama je regulacija upalnih procesa, posebno u crijevima.[5] TGF-β također ima ključnu ulogu u diferencijaciji matičnih ćelija, kao i regulaciji i diferencijaciji T-ćelija.[6][7]
Zbog svoje uloge u regulaciji i diferencijaciji imunoskih i matičnih ćelija, on je visoko istražen citokin u oblastima raka, autoimunskih i zaraznih bolesti.
Natporodica TGF-β uključuje endogene proteine koji inhibiraju rast; povećanje ekspresije TGF-β često korelira sa malignošću mnogih karcinoma i defektom u odgovoru inhibicije ćelijskog rasta na TGF-β. Njegove imunosupresivne funkcije tada postaju dominantne, doprinoseći onkogenezi.[8] Disregulacija njegovih imunosupresivnih funkcija je također implicirana u patogenezi autoimunskih bolesti, iako je njihov učinak posredovan okruženjem drugih prisutnih citokina.[5]
Primarna tri sisarska tipa su:
Četvrti član, TGF beta 4, identifikovan je kod ptica[15] – TGRB4 (sinonimi: faktor beta-4 povezan s krvarenjem endometrija (EBAF), lefti preprotein, LEFTA, lijevo-desni determinacioni faktor 2, LEFTYA: lijevo-desni determinacioni faktor A, transformacijski faktor rasta Beta-4, protein leLEFTY-2; protein lijevo-desno, -A[16][17][18][19]).[20]
Četvrti član potporodice, TGFB4, identifikovan je kod ptica, a peti, TGFB5, samo kod žaba.
Peptidne strukture izoformi TGF-β su veoma slične (homologije reda 70-80%). Svi su kodirani kao veliki proteinski prekursor; TGF-β1 sadrži 390 aminokiselina, a TGF-β2 i TGF-β3 sadrže po 412 aminokiselina. Svaki od njih ima N-terminal signalni peptid od 20–30 aminokiselina koje su im potrebne za sekreciju iz ćelije, pro-regija zvana peptid povezan sa latencijom (LAP – alias: Pro-TGF beta 1, LAP/ TGF beta 1) i region od 112–114 aminokiselina C-terminal koji postaje zrela TGF-β molekula nakon njegovog oslobađanja iz pro-regije proteolitskkim cijepanjem.[21] Zreli TGF-β protein se dimerizira, kako bi proizveo aktivni protein od 25 KDa s mnogo konzerviranih strukturnih motiva.[22] TGF-β ima devet cisteinskih ostataka koji su konzervirani u svojoj porodici. Osam formira disulfidne veze unutar proteina, kako bi stvorio strukturu cisteinskog čvora karakterističnu za natporodicu TGF-β. Deveti cistein formira disulfidnu vezu sa devetim cisteinom drugog TGF-β proteina kako bi proizveo dimer.[23] Smatra se da mnogi drugi konzervirani ostaci u TGF-β formiraju sekundarnu strukturu putem hidrofobne interakcije. Područje između petog i šestog konzerviranog cisteina sadrži najdivergentnije područje TGF-β proteina koje je izloženo na površini proteina i uključeno je u vezivanje receptora i specifičnost TGF-β.
Iako je TGF-β važan u regulaciji ključnih ćelijskih aktivnosti, do sada je poznato samo nekoliko puteva aktiviranja TGF-β, a potpuni mehanizam iza predloženih puteva aktivacije još nije dobro shvaćen. Neki od poznatih puteva aktivacije su specifični za ćelije ili tkiva, dok se neki vide u više tipova ćelija i tkiva.[24][25] Proteaze, integrini, pH i reaktivne vrste kisika su samo neki od sada poznatih faktora koji mogu aktivirati TGF-β, kao što je objašnjeno u nastavku.[26][27][28] Dobro je poznato da poremećaji ovih faktora aktiviranja mogu dovesti do neregulisanih nivoa signalizacije TGF-β koji mogu uzrokovati nekoliko komplikacija uključujući upalu, autoimunske poremećaje, fibrozu, rak i katarakt.[29][30] U većini slučajeva, aktivirani TGF-β ligand će pokrenuti TGF-β signalnu kaskadu, sve dok su TGF-β receptori I i II dostupni za vezivanje. To je zbog visokog afiniteta između TGF-β i njegovih receptora, što sugerira zašto TGF-β signalizacija regrutuje sistem latencije da posreduje u njegovoj signalizaciji.[24]
Smadovi su klasa unutarćelijskih signalnih proteina i faktora transkripcije za porodicu TGF-β signalnih molekula. Ovaj put konceptno liči na Jak-STAT signalni put transdukcije karakteriziran aktivacijom citokinskih receptora koji su uključeni, naprimjer, u put prebacivanja izotipa B-ćelija. Kao što je prethodno rečeno, vezivanjem TGF-β liganda za TGF-β receptor, kinaza receptora tipa 2 fosforilira i aktivira kinazu receptora tipa 1, koja aktivira signalnu kaskadu. U slučaju Smada, receptor-aktivirani Smadovi se fosforiliraju pomoću TGF-β receptorske kinaze tipa 1, i idu u kompleks s drugim Smadima, koji su u stanju da se translociraju u ćelijsko jedro da izazovu transkripciju različitih efektora.[31]
Tačnije, aktivirani TGF-β kompleksi vezuju se za tip 2 domena TGF-β receptora, koji zatim regrutuje i fosforilira receptor tipa 1. Receptor tipa 1 zatim regrutuje i fosforilira receptorom regulisan SMAD (R-SMAD). R-SMAD se zatim vezuje za zajednički SMAD (koSMAD), SMAD4 i formira heterodimerni kompleks. Ovaj kompleks zatim ulazi u ćelijsko jedro gdje djeluje kao faktor transkripcije za različite gene, uključujući i one za aktiviranje puta mitogen-aktivirane protein kinaze 8, koji pokreće apoptoze. SMAD put je reguliran inhibicijom povratne sprege. SMAD6 i SMAD7 mogu blokirati receptore tipa I.[32] There is also substantial evidence that TGF-β-dependent signaling via the SMAD-3 pathway is responsible for many of the inhibitory functions of TGF-β discussed in later sections and thus it is implicated in oncogenesis.[33]
Smadovi nisu jedini TGF-β-regulisani signalni putevi. Ne-Smad signalni proteini mogu pokrenuti paralelnu signalizaciju koja na kraju sarađuje sa Smads-ima ili preslušavati s drugim glavnim signalnim putevima. Među njima, porodica protein-kinaze aktivirane mitogenom (MAPK) koja uključuje vanćelijski regulirane kinaze (ERK1 i 2), Jun N-terminalne kinaze (JNKs) i p38 MAPK igraju važnu ulogu u TGF-β signalizaciji.[34] ERK 1 i 2 se aktiviraju putem Raf-Ras-MEK1/2 puta izazvanog mitogenim stimulansima kao što je epidermni faktor rasta,[35] whereas the JNK and p38 MAPK are activated by the MAPK kinase, activated themselves by the TGF-β-activated kinase-1 (TAK1) upon stress stimuli.[36]
TGF-β inducira apoptoze, ili programiranu ćelijsku smrt, u ljudskim limfocitima i hepatocitima. Važnost ove funkcije je jasna kod miševa s nedostatkom TGF-β koji doživljavaju hiperproliferaciju i nereguliranu autoimunost. U odvojenom apoptotskom putu od asocijacije proteina 6 asociranog na DEAD (DAXX) sa njegovim receptorom Fas, postoje dokazi o povezanosti i vezivanju između DAXX i TGF-β receptora tipa 2 kinaze, pri čemu se DAXX vezuje za C-terminalni region TGF-β receptora tipa 2.[37] Tačan molekulski mehanizam nije poznat, ali kao opći pregled, DAXX se zatim fosforilira pomoću proteinske kinaze 2 (HIPK2) u interakciji s homeodomenom, koja zatim aktivira kinazu 1 koja inducira signal apoptoze (ASK1), koja se nastavlja da aktivira Jun amino-terminalne kinaze (JNK) put i time apoptozu kao što se vidi na lijevom panelu susjedne slike.[38][39]
RepSox je selektivni inhibitor TGFβRI/ALK5, inhibitor koji koči vezivanje ATP-a za TGFβRI i naknadnu fosforilaciju TGFβRI, čime inhibira TGF-β signalizaciju.[40] Also SB-431542[41] i A83-01[42] inhibit TGFβRI/ALK5 and the type I receptor ALK4/7. Galunisertib je selektivni i moćni inhibitor TGFβRI kinaze.[43]
TGF-β1 ima ulogu u indukciji iz CD4+ T ćelija obje inducirane Treg ćelije (iTreg ćelije), koje imaju regulatornu funkciju i Th17 ćelije, koje luče proupalne citokine.[44][45]
Sam TGF-β1 ubrzava ekspresiju FOXP3 i Treg diferencijacije iz aktiviranih T-pomoćnih ćelija, a mehanizam za ovu diferencijaciju je nepoznat kako za indukovane T-regulatorne ćelije, tako i za prirodne T-regulatorne ćelije. U modelima miševa, efekat TGF-β1 izgleda da zavisi od starosti.[46]
Istraživanja pokazuju da neutralizacija TGF-β1 in vitro inhibira diferencijaciju pomoćnih T ćelija u Th17 ćelije. Uloga TGF-β1 u stvaranju Th17 ćelija je u suprotnosti sa njegovom dominantnom konceptom kao antiupalnog citokina; međutim, zajednički zahtjev između upalnih i protivupalnih imunskih ćelija sugerira da neravnoteža između ova dva tipa ćelija može biti važna veza za autoimunost.[44] Koaktivacija IL-6 iz aktivirane dendritske ćelije, koji služi za aktiviranje faktora transkripcije STAT3, potreban je pored TGF-β1 za diferencijaciju Th17 ćelija. Međutim, molekulski mehanizam diferencijacije Th17 nije dobro shvaćen.[46] Budući da se Th17 ćelije diferenciraju od Th1 i Th2 linija po tome što se pokazalo da su sposobne za regulatorne funkcije, ovo je dodatni dokaz regulatorne funkcije TGF-β1 u imunoskom sistemu.[47]
TGF-β ima uglavnom inhibitorne efekte na B-limfocite. TGF-β inhibira proliferaciju B-ćelija. Tačan mehanizam nije poznat, ali postoje dokazi da TGF-β inhibira B ćelijsku ]proliferaciju, indukujući faktor transkripcije Id3, izazivajući ekspresiju inhibitora kinaze zavisne od ciklina 21 (regulator progresije ćelijskog ciklusa u G1 i S fazi) i potiskivanje drugih ključnih regulatornih gena kao što su c-myc i ATM.[48][49] CD40, ključna površinska molekula u aktivaciji urođenog imunoskog odgovora, može inducirati ekspresiju Smad7 da preokrene inhibiciju rasta B-ćelija izazvanu TGF-β.[50] TGF-β također blokira aktivaciju B-ćelija i promoviše promjenu klase IgA u ljudskim i mišjim B-ćelijama i inače ima inhibitornu funkciju za proizvodnju antitijela.[48]
TGF-β također inducira apoptoze nezrelih B ćelija u mirovanju; mehanizam je nepoznat, ali se može preklapati s njegovim putem protiv proliferacije. Pokazalo se da TGF-β snižava c-myc kao što to čini u inhibiciji proliferacije B-ćelija. Također je poznato da indukuje NF-κB inhibitor IKBa, inhibirajući aktivaciju NF-κB.[51] NF-κB je faktor transkripcije koji reguliše proizvodnju citokina poput IL-1, TNF-a i defenzina, iako njegova funkcija u apoptozi može biti odvojena od ove funkcije.
Opći konsenzus u literaturi je da TGF-β stimulira monocite u mirovanju i inhibira aktivirane makrofage. Za monocite, pokazalo se da TGF-β funkcionira kao hemoatraktant, kao i kao regulator upalnog odgovora.[52] Međutim, pokazalo se da TGF-β smanjuje proizvodnju upalnih citokina u monocitima i makrofagima, vjerovatno već spomenutom inhibicijom NF-κB.[53] This contradiction may be due to the fact that the effect of TGF-β has been shown to be highly context-dependent.[54]
Smatra se da TGF-β ima ulogu u alternativnoj aktivaciji makrofaga koja se vidi kod mršavih miševa, a ovi makrofagi održavaju protivupalni fenotip. Ovaj fenotip se gubi kod gojaznih miševa, koji ne samo da imaju više makrofaga od mršavih miševa, već i klasično aktiviranih makrofaga koji oslobađaju TNF-α i druge proupalne citokine koji doprinose hronično proupalnom miljeu.[55]
TGF-β ima ključnu ulogu u regulaciji ćelijskog ciklusa tako što blokira napredak kroz G1 fazu. TGF-β izaziva sintezu proteina p15 i p21, koji blokiraju ciklin:CDK kompleks odgovoran za fosforilaciju retinoblastomskog proteina (Rb). Dakle, TGF-β blokira napredovanje kroz G1 fazu ciklusa.[56] In doing so, TGF-β suppresses expression of c-myc, a gene which is involved in G1 cell cycle progression.[56]
U normalnim ćelijama, TGF-β, djelujući putem svog signalnog puta, zaustavlja ćelijski ciklus u fazi G1 kako bi zaustavio proliferaciju, inducirao diferencijaciju ili promovirao apoptozu. U mnogim ćelijama raka, dijelovi TGF-β signalnog puta su mutirani, a TGF-β više ne kontrolira ćeliju. Ove ćelije raka se razmnožavaju. Okolne stromne ćelije (fibroblasti) također proliferiraju. Obje ćelije povećavaju proizvodnju TGF-β. Ovaj TGF-β djeluje na okolne stromne ćelije, imunske ćelije, endotelne ćelije i ćelije glatkih mišića. Uzrokuje imunosupresiju i angiogenezu, što rak čini invazivnijim.[57] TGF-β1 je ukljujlčen u proces aktivacije jetrenih zvezdastih ćelija (HSC) pri čemu je veličina fibroze jetre proporcionalna povećanju nivoa TGF β. Studije su pokazale da je ACTA2 povezan s TGF β, putem koji poboljšava kontraktilna svojstva HSC-a, što dovodi do fibroze jetre.[58] TGF-β također pretvara efektorske T-ćelije, koje normalno napadaju rak sa upalnom (imunskom) reakcijom, u regulatorne (supresorske) T-ćelije, koje isključuju iupalnu reakciju.
Normalni integritet tkiva je konzerviran povratnim interakcijama između različitih tipova ćelija koje eksprimiraju adhezijske molekule i luče citokine. Poremećaj ovih mehanizama povratne sprege kod raka oštećuje tkivo. Kada TGF-β signalizacija ne uspije da kontroliše aktivnost NF-κB u ćelijama raka, to ima najmanje dva potencijalna efekta: prvo, omogućava da maligni tumor perzistira u prisustvu aktiviranih imunskih ćelija, i drugo, ćelija raka nadživljava imunske ćelije, jer opstaje u prisustvu apoptotskih i protivupalnih medijatora.[59]
Nadalje, protein viljuškaste kutije 3 (FOXP3) kao faktor transkripcije je esencijalni molekulski marker regulatornih Treg ćelija. Polimorfizam FOXP3 (rs3761548) može biti uključen u progresiju raka poput raka želuca putem utjecaja na funkciju Tregs i lučenje imunomodulatornih citokina kao što su IL-10, IL-35 i TGF-β.[60]
Pokazalo se da infekcija Mycobacterium tuberculosis ili tuberkuloza dovodi do povećanja nivoa aktivnog TGF-β u plućima.[61][62] Zbog širokog spektra supresivnih efekata TGF-β na imunske ćelije, kompjutersko modeliranje je predvidjelo da blokada TGF-β može poboljšati imunski odgovor i ishod infekcije.[63] Istraživanja na životinjskim modelima su dalje pokazala da TGF-β narušava imunski odgovor, a eliminacija TGF-β signalizacije rezultira i pojačanim odgovorom T-ćelija i manjim bakterijskim opterećenjem.[64][65][66] Stoga, terapije koje blokiraju TGF-β mogu imati potencijal da poboljšaju terapiju za tuberkulozu.
Jedna studija na životinjama sugerira da holesterol potiskuje reakciju kardiovaskularnih ćelija na TGF-β i njegove zaštitne kvalitete, čime se omogućava razvoj ateroskleroze i srčane bolesti, dok statini, lijekovi koji snižavaju nivo holesterola, mogu poboljšati odgovor kardiovaskularnih ćelija na zaštitna dejstva TGF-β.[67]
TGF-β signalizacija također vjerovatno ima glavnu ulogu u patogenezi Marfanovog sindroma,[68] bolest koju karakterizira nesrazmjerna visina, arahnodaktilija, ektopija lentis i srčane komplikacije kao što su prolaps mitralnog zaliska i povećanje aorte koje povećavaju vjerovatnoću disekcije aorte. Dok je osnovni defekt Marfanovog sindroma pogrešna sinteza glikoproteina fibrilina I, obično važne komponente elastičnih vlakana, pokazalo se da se fenotip Marfanovog sindroma može ublažiti dodavanjem antagonista TGF-β kod oboljelih miševa.[69] Ovo sugerira da, iako se simptomi Marfanovog sindroma mogu činiti u skladu s poremećajem vezivnog tkiva, mehanizam je vjerojatnije povezan sa smanjenom sekvestracijom TGF-β fibrilinom.[70]
TGF-β signalizacija je također poremećena kod Loeys-Dietz sindrom koji je uzrokovan mutacijama u TGF-β receptoru.
TGF-β/SMAD3 signalni put je važan u regulaciji glukoze i energetske homeostaze i može imati ulogu u dijabetesnoj nefropatiji.
Kao što je gore navedeno, gubitak TGF-β signalizacije kod gojaznosti je jedan od faktora koji doprinose upalnom miljeu koji se stvara u slučaju gojaznosti.[55]
Indukovane T-regulatorne ćelije (iTreg), stimulisane TGF-β u prisustvu IL-2, potisnule su razvoj eksperimentalnog autoimunskog encefalomijelitisa (EAE), životinjskog modela multiple skleroze (MS) putem FOXP3 i IL-10 posredovanog odgovora. Ovo sugerira moguću ulogu TGF-β i iTreg u regulaciji i liječenju MS.[71]
Uočeni su sniženi nivoi TGF-β kod pacijenata sa dijagnozom multiple skleroze.[72] Its role in multiple sclerosis can be explained due to TGF-β role in regulating apoptosis of Th17 cells.[72] Kada se nivoi TGF-β smanje, nisu u stanju da induciraju apoptoze Th17 ćelija.[72] Th17 ćelije luče TNF-α, koji indukuje demijelinizaciju oligodendroglija preko TNF receptora 1.[73] Smanjeni nivoi TGF-β dovode do povećanja Th17 ćelija, a potom i do povećanja nivoa TNFα.[72] Kao rezultat, dolazi do demijelinizacije neurona.[72] Također je zapaženo da TGF-β inducira rast oligodendrocita (mijelinski omotač ćelija koje proizvode).[72] Dakle, smanjeni nivoi TGF-β tokom MS-a mogu takođe sprečiti remijelinizaciju neurona.[72]
Seamless Wikipedia browsing. On steroids.
Every time you click a link to Wikipedia, Wiktionary or Wikiquote in your browser's search results, it will show the modern Wikiwand interface.
Wikiwand extension is a five stars, simple, with minimum permission required to keep your browsing private, safe and transparent.
