Inhibicija enzima

Inhibicija enzimske reakcije ili kratko inhibicija enzima je sprečavanje njihove aktivnosti putem molekula zvanih inhibitori enzima.^[1][2][3]

Inhibitori enzima

HIV proteaza u kompleksu sa inhibitorom proteaze ritonavirusom.
Struktura proteaze je prikazana u crvenim, plavim i žutim trakama.
Inhibitor je pokazan kao manja loptasto-priključna struktura blizu centra. Kreirano prema PDB 1HXW.

Inhibitor enzima je molekula koja se veže za enzim i smanjuje njegovu aktivnost. Od spoznaje da blokiranje aktivnosti enzima može ubiti patogene ili korigirati metaboličke neravnoteže, proizvode se mnogi lijekovi koji su inhibitori enzima. Oni se koriste i za pesticide. Nisu inhibitori sve molekule koje se vežu za enzime; aktivator enzima se veže za enzim i povećava njihovu enzimsku aktivnost, dok se enzimske podloge vežu i pretvaraju u proizvode u normalnom ciklusu katalitskeaktivnosti enzima.^{[4][5][6][7][8][9][10]}

Vezivanje inhibitora se može zaustaviti podloga od ulaska enzimskog aktivnog mjesta i / ili ometanjem enzima u katalizi njegove reakcije. Inhibitor veže bilo povratno ili nepovratno. Ireverzibilni inhibitori obično reagiraju s enzimom i mijenjaju ga hemijski (npr. preko formacije kovalentne veze). Ovi inhibitori mijenjaju ključne aminokiselinske ostatke potrebne za enzimsku aktivnost. Nasuprot tome, reverzibilni inhibitori vežu nekovalentno i izazivaju različite vrste inhibicije, u zavisnosti od toga da li se inhibitori vežu za enzim, kompleks enzim-supstrat, ili oboje.

Mnoge molekule lijekova su inhibitori enzima, tako da je njihovo otkriće i poboljšavanje veoma aktivno područje istraživanja u biohemiji i farmakologiji. O medicinskim inhibitorima enzima se često sudi po njihovoj specifičnosti (nedostatak vezivanja za druge proteine) i njihove potencije, tj. konstante disocijacije, što ukazuje na koncentraciju koja je potrebno da inhibira enzim. Visoka specifičnost i potencija osiguravaju da će lijek imati malo neželjenih efekata i tako nisku toksičnost.^{[11][12][13][14][15]}

Mehanizmi inhibicije

Posoji nekoliko vrsta inhibicija enzimskih reakcija:

• konkurentna inhibicija,
• nekonkurentna inhibicija,
• parcijalna inhibicija
• mješovita inhibicija.

Konkurentna inhibicija

U konkurentoj inhibiciji, inhibitorska molekula se veže za aktivno mjesto enzima, čime sprečava regularno povezivanje molekula supstratana koje bi enzim trebao da djeluje. Ova reakcija je konkurentna, jer je inhibitor u osnovi istog oblika kao i specifična molekula djelovanja enzima, pa se na aktivno mjesto, umjesto nje, veže inhibitor. Tada prirodna molekula ne može da se veže, jer je mjesto zauzeto: posljedica toga je da enzim stvara potpuno pogrešan produkt.

Konkurentna inhibicija povećava K_m vrijednosti, ali nema efekta na V_max, odnosno na maksimalnu brzinu reakcije.

Nekonkurentna inhibicija

Budući da u strukturi enzima može biti više mjesta povezivanja, u nekonkurentnoj inhibiciji inhibitor se veže na ono aktivno mjesto koje je ostalo prazno, a koje neće uticati na povezivanje molekule koja je specifična podloga za odgovarajuće aktivno mjesto, kako bi reakcija bila realizirana. Prema tome, u tom slučaju nema konkurencije inhibitora i specifične molekule za djelovanje enzima.

Nekonkurentna inhibicija smanjuje V_max, tj. maksimalnu brzinu razgradnje, ali nema uticaja na koncentraciju K_m.

Djelimične inhibicija

Mehanizam parcijalne inhibicije liči onom u nekonkurentnoj. Jedina razlika je ta što kompleks enzim-inhibitor-molekula, na koji enzim djeluje, ima viši stepen katalitske aktivnosti od kompleksa koji čine uobičajena kombinacija enzim-molekula na koji enzim deluje.

U djelimičnopj inhibiciji, maksimalna brzina, Vmax, je niska, dok je koncentracija, Km, ostaje nepromijenjena.

Mješovita inhibicija

Mješovita inhibicija ima osobine konkurentne i nekonkurentne inhibicije. Ovdje se inhibitor može vezati na sam enzim, pri čemu zauzme aktivno mjesto (konkurentna inhibicija), kada se specifična molekula ne može vezati za zauzeto specifično mjesto. Druga istovremena mogućnost je da na već postojeću enzim deluje na kompleks, ali ne zauzime aktivno mjesto, specifično za odgovarajuću molekulu supstrata, što je obilježje ekonkurentne inhibicije.

Uovoj varijanti inhibicije, javlja se pad maksimalne brzine, Vmax, i koncentracije, Km.

Inhibitori samoubice

Inhibitori samoubice su molekule koje se same ugrade u enzim i zauvijek ga deaktiviraju. Mnogi lijekovi ustvari djeluju kao inhibitori enzima. Naprimer, aspirin je inhibitor enzima, čiji je produkt prostaglandin, koji je inflamantorna molekula, pa na taj način suzbija bol i upalni proces. Otrov cijanid deaktivira enzim citohrom c oksidazu, čime blokira ćelijsko disanje.^[3][16]

Također pogledajte

• Enzimž
• Inhibitor enzima

Reference

1. Kapur Pojskić L., Ed. (2014): Uvod u genetičko inženjerstvo i biotehnologiju, 2. izdanje. Institut za genetičko inženjerstvo i biotehnologiju (INGEB), Sarajevo, ISBN 978-9958-9344-8-3.
2. Hall J. E., Guyton A. C. (2006): Textbook of medical physiology, 11th edition. Elsevier Saunders, St. Louis, Mo, ISBN 0-7216-0240-1,
3. Alberts B. (2002)ː Molecular biology of the cell. Garland Science, New York, ISBN 0-8153-3218-1.
4. Alberts B. (2002)ː Molecular biology of the cell Garland Science, New York, ISBN 0-8153-3218-1.
5. Lindhorst T. (2007): Essentials of carbohydrate chemistry and biochemistry. Wiley-VCH, 3527315284}}
6. Robyt F. (1997): Essentials of carbohydrate chemistry. Springer, ISBN 0387949518.
7. Kornberg A. (1989): For the love of enzymes – The Odyssay of a biochemist. Harvard University Press, Cambridge (Mass.), London,ISBN 0-674-30775-5, ISBN 0-674-30776-3.
8. Voet D., Voet J. (1995): Biochemistry, 2nd Ed. Wiley, http://www.wiley.com/college/math/chem/cg/sales/voet.html.
9. Laidler K. J. (1978): Physical chemistry with biological applications. Benjamin/Cummings, Menlo Park, ISBN 0-8053-5680-0.
10. Bajrović K, Jevrić-Čaušević A., Hadžiselimović R., Ed. (2005): Uvod u genetičko inženjerstvo i biotehnologiju. Institut za genetičko inženjerstvo i biotehnologiju (INGEB), Sarajevo, ISBN 9958-9344-1-8.
11. Dalbey R., Koehler C., Tamanoi F. (2007): The enzymes. Elseviers, ISBN 13: 978-0-12-373916-2.
12. Bisswanger H. (2002): Enzyme kinetics - Principles and methods. Wiley VCH, ISBN 352730343X ; ISBN 978-3527303434.
13. Cornish-Bowden A. (2004): Fundamentals of enzyme kinetics, 3rd Ed. Portland Press. ISBN 9781855781580; ISBN 1855781581.
14. Palmer T., Bonner P. L. (2007): Enzymes: Biochemistry, biotechnology, clinical hemistry. Woodhead Publishing, ISBN 978-1-904275-27-5.
15. Bugg T. (1997): An introduction to enzyme and coenzyme chemistry. Blackwell Science, Oxford, ISBN 0-86542-793-3.
16. Bajrović K, Jevrić-Čaušević A., Hadžiselimović R., Ed. (2005): Uvod u genetičko inženjerstvo i biotehnologiju. Institut za genetičko inženjerstvo i biotehnologiju (INGEB), Sarajevo, ISBN 9958-9344-1-8.

Vanjski linkovi

• https://web.archive.org/web/20070228044059/http://orion1.paisley.ac.uk/kinetics/Chapter_3/contents_chap3.html Web tutorial on enzyme inhibition], *https://web.archive.org/web/20060620032006/http://www.chem.qmul.ac.uk/iubmb/kinetics/ek4t6.html#p6 Symbolism and Terminology in Enzyme Kinetics], Recommendations of the Nomenclature Committee of the International Union of Biochemistry (NC-IUB)
• PubChem from NCBI, Database of drugs and enzyme inhibitors
• BRENDA Arhivirano 11. 12. 2008. na Wayback Machine, Database of enzymes giving lists of known inhibitors for each entry
• Enzymes, Kinetics and Diagnostic Use Arhivirano 9. 7. 2011. na Wayback Machine,
• BindingDB, a public database of measured protein-ligand binding affinities.
• Enzyme Inhibition Animated Exercise