阿貝西利

阿貝西利（INN：abemaciclib）是一种用于治疗晚期或转移性激素受体阳性乳癌的药物^[1][2]。為礼来公司（Eli Lily）研發的一種CDK4和CDK6选择性抑制剂^[3]。

阿貝西利

臨床資料
读音	/ʌˌbɛməˈsaɪklɪb/ u-BEM-ə-SY-klib
商品名（英语：Drug nomenclature）	捷癌寧（Verzenio）、Verzenios、Ramiven、Zenlistik
其他名稱	LY2835219
AHFS/Drugs.com	消费者药物信息
核准狀況	美 DailyMed: Abemaciclib
给药途径	口服藥錠
ATC碼	L01EF03 (WHO)
法律規範狀態
法律規範	歐：Rx-only 美：处方药（℞-only）
藥物動力學數據
生物利用度	45%
血漿蛋白結合率	96.3%
生物半衰期	18.3 hrs
排泄途徑	81% 經由糞便， 3% 經由尿液
识别信息
IUPAC命名法 N-[5-[(4-Ethyl-1-piperazinyl)methyl]-2-pyridinyl]-5-fluoro-4-[4-fluoro-2-methyl-1-(1-methylethyl)-1H-benzimidazol-6-yl]-2-pyrimidinamine
CAS号	1231929-97-7
PubChem CID	46220502
DrugBank	DB12001
ChemSpider	29340700
UNII	60UAB198HK
KEGG	D10688
ChEMBL	ChEMBL3301610
PDB配體ID	6ZV (PDBe, RCSB PDB)
CompTox Dashboard（英语：CompTox Chemicals Dashboard） (EPA)	DTXSID20673119
ECHA InfoCard	100.233.787
化学信息
化学式	C27H32F2N8
摩尔质量	506.61 g·mol−1
3D模型（JSmol（英语：JSmol））	交互式图像
SMILES CCN1CCN(CC1)Cc2ccc(nc2)Nc3ncc(c(n3)c4cc5c(c(c4)F)nc(n5C(C)C)C)F
InChI InChI=1S/C27H32F2N8/c1-5-35-8-10-36(11-9-35)16-19-6-7-24(30-14-19)33-27-31-15-22(29)25(34-27)20-12-21(28)26-23(13-20)37(17(2)3)18(4)32-26/h6-7,12-15,17H,5,8-11,16H2,1-4H3,(H,30,31,33,34) Key:UZWDCWONPYILKI-UHFFFAOYSA-N

2015年10月，美国食品和药物管理局（FDA）以突破創新治療（英语：breakthrough therapy）的名義核准該藥物^[4]。2017年9月28日，它被 FDA 批准在美国用于治疗某些乳癌病人^[5]。

適應症

2017 年 9 月，此藥物在美國被批准用於“雌激素受體 (HR) 陽性、人類上皮生長因子受體 2 (HER2) 陰性的晚期乳癌病人，或是接受過針對激素的治療後仍病情惡化的轉移乳癌病人。

對乳癌病人的研究，比較以fulvestrant加上安慰劑，以及使用fulvestrant併用abemaciclib的治療，併用abemaciclib的病人無惡化存活期平均為16.4個月，安慰劑組為9.3個月。

副作用

在研究中， 發生率在20%以上的副作用有腹泻、恶心和呕吐、白血球低下（低白血球计数），包括嗜中性白血球低下、贫血、血小板低下、胃痛、感染、疲劳、食欲下降和头痛。^[6][7]

藥物交互作用

由于 abemaciclib 主要由肝臟酵素CYP3A4代谢，因此抑制CYP3A4的藥物（如酮康唑）可能會增加其血浆濃度。反之，CYP3A4 的誘導劑會降低 abemaciclib 的血浆浓度，如利福平。^[7]

药理學

作用机制

与同類药物palbociclib和瑞博西利（ribociclib）一樣，abemaciclib 抑制细胞周期蛋白依赖性激酶 4 (CDK4) 和细胞周期蛋白依赖性激酶 6 (CDK6)。^[7]这些酶负责磷酸化，可使视网膜母细胞瘤蛋白失活（该蛋白作用於細胞週期從 G1期進展到 S期）。^[8]阻断该路徑可防止细胞进入 S 期，从而诱导细胞凋亡。^[7]使用癌細胞進行體外研究，發現 abemaciclib 誘導非細胞凋亡性的細胞死亡，特徵是形成了源自溶酶體的細胞質液泡。此結果顯示除了抑制細胞週期蛋白依賴性激酶外，可能還有其他作用機制。^[9]

药物动力学

N-去乙基 abemaciclib (N-desethylabemaciclib，M2)，主要代谢物

口服后，绝对生物利用度为 45%。平均 8 小时后达到最高血浆浓度（范围：4.1-24.0 小时）。在循环中，96.3% 的 abemaciclib 与血浆蛋白結合。本藥物主要通过肝臟的酵素 CYP3A4 代谢为N-去乙基 abemaciclib (M2)，另有較小部分代謝成羟基衍生物 (M18、M20) 和另一种氧化代谢物 (M1)。这些代谢物具有与原藥物相似的高血浆蛋白结合率。^[7]

Abemaciclib 主要通过粪便排泄 (81%)，少量通过尿液排泄 (3%)。其排除半衰期平均为 18.3 小时。^[7]

临床试验

治療乳癌的研究，于 2014 年 5 月和 12 月宣布了成功的 I 期^[10]和 II 期^[11]試驗結果。

截至2016年初，abemaciclib進行了三個第三期臨床試驗。

• MONARCH 2：研究併用abemaciclib與fulvestrant治療女性乳癌病人，2017 年 3 月，礼来宣布在雌激素受體陽性與和HER2阴性晚期或转移性乳癌，併用組與使用fulvestrant加上安慰劑的對照組相比，無惡化存活期較優。^[12]由此，2017 年 9 月 FDA 批准使用。^[13]
• MONARCH 3 研究^[14]。

化学

可利用鈴木反應以四步驟合成，下一步是Buchwald-Hartwig 胺化，最后一步是使用劉卡特反应的还原胺化。^[15]

参考

1. 葛睿,王碧芸,江泽飞,等. 乳腺癌CDK4/6抑制剂相关性不良反应管理共识[J]. 中华肿瘤杂志,2022,44(12)：1296-1304.DOI:10.3760/cma.j.cn112152-20220825-00578
2. 邵彬,李俏,沈松杰,等.阿贝西利全程管理临床实践[J].癌症进展, 2023, 21(2):184-190.
3. Lu J. Palbociclib: a first-in-class CDK4/CDK6 inhibitor for the treatment of hormone-receptor positive advanced breast cancer. Journal of Hematology & Oncology. August 2015, 8 (1): 98. PMC 4534142 . PMID 26264704. doi:10.1186/s13045-015-0194-5.
4. Digiulio, Sarah. FDA's Breakthrough Therapy Designation to Abemaciclib for Breast Cancer. Oncology Times (LWW Journals). 8 October 2015 [30 March 2016]. （原始内容存档于2021-06-04）.
5. FDA approves new treatment for certain advanced or metastatic breast cancers (新闻稿). Food and Drug Administration. 28 September 2017 [2023-02-03]. （原始内容存档于2019-04-23）.
6. Drugs.com: Abemaciclib Monograph. Accessed 2017-11-22.
7. Highlights of Prescribing Information for Verzenio (PDF). September 2017 [2021-09-05]. （原始内容存档 (PDF)于2021-09-05）.
8. The retinoblastoma gene product regulates progression through the G1 phase of the cell cycle. Cell. October 1991, 67 (2): 293–302. PMID 1655277. doi:10.1016/0092-8674(91)90181-w.
9. Abemaciclib induces atypical cell death in cancer cells characterized by formation of cytoplasmic vacuoles derived from lysosomes.. Cancer Sci. Jun 2020, 111 (6): 2132–2145. PMC 7293084 . PMID 32304130. doi:10.1111/cas.14419.
10. LY2835219 Shows Strong Single-Agent Activity in Preliminary Study in Metastatic Breast Cancer. [2021-09-05]. （原始内容存档于2015-09-18）.
11. Clinical Activity of Abemaciclib (LY2835219), a Cell Cycle Inhibitor Selective for CDK4 and CDK6, in Patients with Relapsed or Refractory Mantle Cell Lymphoma. [2021-09-05]. （原始内容存档于2021-06-03）.
12. Lilly Announces Phase 3 MONARCH 2 Breast Cancer Study of Abemaciclib Met Primary Endpoint of Progression-Free Survival, Eli Lilly, 20 March 2017. [2021-09-05]. （原始内容存档于2017-12-01）.
13. Abemaciclib Receives FDA Approval for Certain Metastatic Breast Cancers. Sept 2017. [2021-09-05]. （原始内容存档于2018-12-19）.
14. A Study of Nonsteroidal Aromatase Inhibitors Plus Abemaciclib (LY2835219) in Postmenopausal Women With Breast Cancer (MONARCH 3). [2021-09-05]. （原始内容存档于2021-06-04）.
15. A synthesis of abemaciclib utilizing a Leuckart–Wallach reaction. Tetrahedron Letters. February 2015, 56 (7): 949–951. doi:10.1016/j.tetlet.2014.12.082.