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他畢業於公立山西法政学校。1911年(宣統三年)他加入中国同盟会。1912年(民国元年)中華民国成立後,他在山西省審判廳任職。
1914年(民国三年),他任馮玉祥所率陸軍第16混成旅秘書長兼軍法處處長,此後薛篤弼在馮手下活動。馮任陝西督軍時,薛在陝西省内任縣長。1922年(民国十一年)4月,他署理陝西省財政廳廳長。翌月,馮轉任河南督軍,薛改署理河南省財政廳廳長。
1923年(民国十二年)1月,薛篤弼被北洋政府中央召還,署理司法部次長。3月,任蒙疆善後委員会委員。5月暫定代理国務院秘書長,7月兼暫定代理京師税務監督。翌年9月,他任内務部次長。馮玉祥甲子兵变(又作北京政变、首都革命)爆發後,薛接替王芝祥任京兆尹。1925年任甘肃省省长。1926年(民国十五年)9月,五原誓師后国民軍改組国民聯軍,薛任国民聯軍總司令部財政委員会委員長。
1927年(民国十六年)6月,他任河南省政府委員兼財政廳廳長,同年8月任国民政府内政部首屆部長。翌年1月,兼任河南省民政廳廳長(国民政府内政部長兼任)。10月,任首任国民政府衛生部部長。1929年(民国十八年)3月,任中国国民党第三屆中央候補執行委員。1930年(民国十九年),北平召開了反蒋介石派的中央党部擴大会議,薛篤弼参加並任宣傳部委員。
反蒋介石戰争終結後,薛篤弼復歸中国国民党主流派。以後他當選中国国民党中央候補執行委員,並在第五屆中的1936年(民国二十五年)7月升任中央執行委員。1941年(民国二十九年)7月,任行政院全国水利委員会主任委員(1946年6月,改水利委員会委員長)。
1947年4月23日,国民政府准免水利委員會委員長薛篤弼本職;特任薛篤弼為行政院政务委员,兼水利部部长。[1]:83406月6日,水利部召開全國水利會議,部長薛篤弼主持,到各省水利工作者130餘人,分「水利行政」、「整理水道」、「勘測實驗」、「江河修防」等組,審查提案;6月9日,通過《五年水利建設計劃綱要》[1]:8368。1948年,當選行憲国民大会代表。
中華人民共和国成立後,薛篤弼留在中國大陸。他曾任中国人民政治協商会議全国委員会委員、上海法学会理事、上海律師協会副主任、中国国民党革命委員会中央委員。
1973年7月9日,於上海市去世。享年82岁。
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