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成化元年(1465年),其父廣東副使毛吉平叛遇難。朝廷蔭毛科入國子監讀書。成化十三年(1477年),毛科中式丁酉科應天府鄉試舉人,成化十四年(1478年)聯捷戊戌科進士,授南京工部主事。正德初,官貴州按察司副使致仕。正德六年(1511年),經都御史陶琰推薦,起用為山東副使,整飭徐州等地兵備[1],官至雲南布政使司左參議[2]。
餘姚豐山毛氏十四代孙。曾祖父毛伯珹。祖父毛任璵,贈刑部主事。父亲毛吉,曾任按察副使,進贈按察使[3]。有一堂弟毛杰,亦為進士出身。
毛科与王守仁同乡。正德三年(1508年),王守仁谪居贵州龙场,曾经给时任提学副使的毛科作《远俗亭记》。次年,毛科致仕,包括王守仁在内的多位同僚为其饯行。王守仁特作《送毛宪副致仕归桐江书院序》。
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