吳貞啓出身科舉世家，高祖吳儼、祖父吳夢熊皆進士。崇禎六年（1633年）吳貞啓舉應天府鄉試，崇禎十年（1637年）會試，對策筆誤，仍然高中會元，殿試成二甲進士。包爾庚戲稱：「兄又不辨字狀元矣。」[1]得授禮部主事，陞任員外郎，主山東鄉試。在廣東督學時，與族叔吳湛同行，聲譽顯赫[2]。崇禎十六年（1643年）吳貞啓病重，夢到冥主拿著家牒對他說：「天下將亂，讓善人先死。」他因此準備後事，不久卒[3]。
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