依托泊苷

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依托泊苷^[1][2]（英語：etoposide，VP-16）又名鬼臼乙叉苷、足叶乙苷，商品名有Vepesid、Eposin、Etopophos，是一种广泛应用的拓扑异构酶抑制剂类化疗药物。它是鬼臼毒素（一种大量存在于鬼臼，尤其是盾叶鬼臼中的物质）的人工合成衍生物。

依托泊苷

臨床資料
商品名（英语：Drug nomenclature）	Vepesid
AHFS/Drugs.com	Monograph
MedlinePlus	a684055
懷孕分級	澳: D
给药途径	口服，静脉注射
ATC碼	L01CB01 (WHO)
法律規範狀態
法律規範	英：处方药（℞-only） (POM) 美：处方药（℞-only）
藥物動力學數據
生物利用度	可变性很大（25~75%）
血漿蛋白結合率	97%
药物代谢	肝脏（包括CYP3A4的参与）
生物半衰期	口服6小时，成人静脉注射6~12小时，儿童静脉注射3小时
排泄途徑	肾脏与粪便
识别信息
IUPAC命名法 4'-demethyl-epipodophyllotoxin 9-[4,6-O-(R)-ethylidene-beta-D-glucopyranoside], 4' -(dihydrogen phosphate)
CAS号	33419-42-0  Y
PubChem CID	36462
DrugBank	DB00773 Y
ChemSpider	33510 Y
UNII	6PLQ3CP4P3
KEGG	D00125 Y
ChEBI	CHEBI:4911 Y
ChEMBL	ChEMBL44657 Y
CompTox Dashboard（英语：CompTox Chemicals Dashboard） (EPA)	DTXSID5023035
ECHA InfoCard	100.046.812
化学信息
化学式	C29H32O13
摩尔质量	588.56 g·mol−1
3D模型（JSmol（英语：JSmol））	交互式图像
SMILES C[C@@H]1OC[C@@H]2[C@@H](O1)[C@@H]([C@H]([C@@H](O2)O[C@@H]3c4cc5c(cc4[C@H]([C@@H]6[C@@H]3COC6=O)c7cc(c(c(c7)OC)O)OC)OCO5)O)O
InChI InChI=1S/C29H32O13/c1-11-36-9-20-27(40-11)24(31)25(32)29(41-20)42-26-14-7-17-16(38-10-39-17)6-13(14)21(22-15(26)8-37-28(22)33)12-4-18(34-2)23(30)19(5-12)35-3/h4-7,11,15,20-22,24-27,29-32H,8-10H2,1-3H3/t11-,15+,20-,21-,22+,24-,25-,26-,27-,29+/m1/s1 Y Key:VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N Y

历史

鬼臼作为中药使用有近两千年的历史，早在东汉时期，《神农本草经》就已有记载。然而，由于毒性剧烈（《神农本草经》中被列为“下品”），一直以来它的应用受到了限制。^[3]

在1950年，科学家开始合成一系列的鬼臼毒素衍生物，并发现其中一种名为4'-去甲氧基表鬼臼毒素苯亚甲基糖苷（DEPBG）的物质最为有效（相对于它的毒性来说）。随后他们又研制出了两种有着更强抗癌活性的DEPBG衍生物，分别是在1966年被合成依托泊苷和1967年被合成的替尼泊苷。依托泊苷在在1983年由美国FDA批准上市。^[4]

作用机理

依托泊苷能与DNA和拓扑异构酶II（拓扑异构酶的一种，用于辅助DNA的展开）形成三元复合物，使得拓扑异构酶II的复合物在DNA链断裂之后稳定化（令断裂的反应向右进行），并且進而阻碍DNA连接酶的工作，导致DNA的破坏。^[5] 癌细胞的细胞分裂比普通细胞更频繁，因此更依赖这种酶，且对DNA的破坏更敏感。因此，这导致了DNA复制发生错误并引起癌细胞的凋亡。^[4][6]

用途

依托泊苷被用来治疗多种癌症，包括肺癌、睾丸癌、卡波济氏肉瘤、尤文氏肉瘤、淋巴瘤、胶质母细胞瘤和急性非淋巴细胞白血病等。它常与其他化疗药物组合用于联合化疗，如与博来霉素和泼尼松组成的BEP联合疗法（用于睾丸癌的一线治疗）。它还被用于骨髓移植和干细胞移植的预处理。^[4]

依托泊苷通常是静脉注射针剂或口服片剂。^[7]

注意事项

静脉注射必须缓慢进行（30~60分钟），因为依托泊苷能够降低血压；医生通常会不时观察病人血压并据此调节给药速率。医生还应定期检查病人周围血象和肝肾功能，并建议病人多喝水（1.5~3升每天）以预防肿瘤溶解综合征引起的膀胱和肾损害。^[7]

副作用

常见的不良反应有：骨髓抑制（剂量限制性毒性）、低血压、静脉注射处疼痛及静脉炎、腹泻或便秘、味觉异常和脱发等；较少见的有头晕、疲劳、恶心和呕吐、过敏反应（如皮疹）、发热、食欲减退、口腔溃疡和间质性肺炎等。除此之外，与华法令合用会增强后者的抗凝血作用，可能引起出血。^[7]

致癌作用

作为化疗药物，依托泊苷本身可能使病人患新的癌症。 2%至12%使用依托泊苷的病人会因此药的副作用而患白血病。因这种药物致癌导致的白血病死亡率极高。^[8]

参考资料

1. 江澜.依托泊苷(VP-16)治疗晚期非小细胞肺癌50例[J].中国癌症杂志, 1999(Z1):1.DOI:CNKI:SUN:ZGAZ.0.1999-Z1-069.
2. 余海峰,范云,罗吕宏,等.洛铂联合依托泊苷与顺铂联合依托泊苷治疗初治小细胞肺癌的临床研究[J].中国肿瘤临床, 2010(20):4.DOI:10.3969/j.issn.1000-8179.2010.20.012.
3. Greenspan, E. M.; Leiter, J.; Shear, M. J. Effect of alpha-peltatin, beta-peltatin, podophyllotoxin on lymphomas and other transplanted tumors. Journal of the National Cancer Institute. 1950, 10 (6): 1295–1333. PMID 14774702.
4. Hande, K. R. Etoposide: Four decades of development of a topoisomerase II inhibitor. European Journal of Cancer. 1998, 34 (10): 1514–1521. PMID 9893622. doi:10.1016/S0959-8049(98)00228-7.
5. Osheroff Neil, Eukaryotic Topoisomerase II: characterisation of enzyme turnover, 1986, The Journal of Biological CHemistry, vol. 261, no. 21, pp. 9944-9950
6. Gordaliza M, García PA, del Corral JM, Castro MA, Gómez-Zurita MA. Podophyllotoxin: distribution, sources, applications and new cytotoxic derivatives. Toxicon. 2004, 44 (4): 441–59. PMID 15302526. doi:10.1016/j.toxicon.2004.05.008.
7. Thackery, Ellen. The Gale Encyclopedia of Cancer: A-K. Detroit: Thomson Gale. 2002: 397-399. ISBN 0-7876-5610-0.
8. Sachiko Ezoe. Secondary Leukemia Associated with the Anti-Cancer Agent, Etoposide, a Topoisomerase II Inhibitor. Int J Environ Res Public Health. [2022-01-07]. （原始内容存档于2022-02-10）.

外部連結

• Etoposide information at the U.S. National Institutes of Health