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出生贫苦,少时勤奋好学,曾受知于曾巩、曾布兄弟。熙宁六年(1073年)进士及第,为台州、亳州判官,再改知海盐县,入京为太学博士。绍圣四年,接替傅楫选为记室,转侍讲。宋徽宗时,超拜宝文阁待制,迁中书舍人、兵部侍郎、工部、吏部尚书兼侍读。崇宁四年(1105年)自试吏部尚书拜为尚书右丞,大观二年(1107年)正月,迁为中书省侍郎,三月,改门下省侍郎。大观三年(1109年)六月辛巳,台谏交论蔡京不可用,微宗亦惮其专权,以執中取代蔡京为尚书左丞,引起太学生陈朝老的反对。[1]政和元年(1111年),獨相,力主“节浮费,戒奢侈,宽民力。”。政和二年,蔡京復職,何执中为副相,蔡京任上处处迎合宋徽宗,粉饰太平。政和六年(1116年)退休,前後为相八年。隔年卒,享年七十四岁,谥正献,追封清源郡王。
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