奈玛特韦(英語:Nirmatrelvir)是輝瑞公司开发的一种抗病毒药物,为具有口服活性的3CL蛋白酶抑制剂。它是一种共价抑制剂,可直接与蛋白酶的半胱氨酸催化残基(Cys145)结合。该药与利托那韋合併使用成為复方藥品[2],並以帕克斯洛維德(Paxlovid)为商品名上市[1]。
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醫學聲明。
事实速览 臨床資料, 商品名(英语:Drug nomenclature) ...
奈玛特韦 |
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商品名 | Paxlovid(併用利托那韋) |
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法律規範 |
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(1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-cyano-2-[(3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl]ethyl]-3-[(2S)-3,3-dimethyl-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]butanoyl]-6,6-dimethyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-2-carboxamide
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CAS号 | 2628280-40-8 |
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PubChem CID | |
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UNII | |
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CompTox Dashboard (EPA) | |
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化学式 | C23H32F3N5O4 |
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摩尔质量 | 499.54 g·mol−1 |
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3D模型(JSmol) | |
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CC1([C@@H]2[C@H]1[C@H](N(C2)C(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)C(F)(F)F)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]3CCNC3=O)C#N)C
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InChI=1S/C23H32F3N5O4/c1-21(2,3)16(30-20(35)23(24,25)26)19(34)31-10-13-14(22(13,4)5)15(31)18(33)29-12(9-27)8-11-6-7-28-17(11)32/h11-16H,6-8,10H2,1-5H3,(H,28,32)(H,29,33)(H,30,35)/t11-,12-,13-,14-,15-,16+/m0/s1 Key:LIENCHBZNNMNKG-OJFNHCPVSA-N
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冠状病毒蛋白酶会在病毒多聚蛋白的多处位置进行裂解,裂解的位置通常位于谷氨酸残基之后。有关人类鼻病毒的早期研究显示,灵活的谷氨酸侧链可被刚性的吡咯烷酮取代。[3]随后,这类药物被进一步开发用于治疗包括SARS在内的其他疾病。[4]
当GC376(GC373的前体药物)被用来治疗曾经100%致死的猫冠状病毒病,即由FIPV引发的猫传染性腹膜炎时,靶向3CL蛋白酶的效用首次在现实世界中得到了证明。[5]辉瑞公司的药物正是GC373的类似物,其中的醛共价半胱氨酸受体被腈所取代。[6]
PF-07321332是通过修改前期临床候选药物PF-07304814而开发的。[7]PF-07304814也是一种共价抑制剂,但其弹头(warhead)是一种羟基酮的磷酸盐前药。PF-07304814需要静脉注射,这限制了它只能在医院使用。可口服给药的PF-07321332来自于对三肽模拟物的逐步修改。
該製劑治疗COVID-19的臨床試驗在2021年3月開始進行,同年9月進行第三期臨床試驗。[8][9][10][11][12][13]由於奈瑪特韋容易被肝臟分解,故此需要與利托那韦合併使用,後者的作用是减缓细胞色素酶对奈瑪特韋的代谢,以维持奈瑪特韋的循环浓度。[14]
2021年11月,辉瑞公司宣布了2/3期试验的结果符合预期。结果显示,在症状发生后的三天内进行治疗,可将住院率降低89%。[15]
該藥於2021年12月22日獲美国食品药品监督管理局批准作緊急使用[16][17][18],12月26日再獲以色列衛生部批准緊急使用[19],2022年2月11日获中国国家药品监督管理局应急附条件批准进口使用[1]。
2022年3月14日,首批輝瑞口服藥(Paxlovid)運抵香港,將會經由公立醫院及指定診所分發給確診患者[20],林鄭月娥宣稱已購入足夠抗病毒藥物,但因為和供應商有保密協議,不能公開採購價及採購量[21]。
Dragovich, Peter S.; Prins, Thomas J.; Zhou, Ru; Webber, Stephen E.; Marakovits, Joseph T.; Fuhrman, Shella A.; Patick, Amy K.; Matthews, David A.; Lee, Caroline A. Structure-Based Design, Synthesis, and Biological Evaluation of Irreversible Human Rhinovirus 3C Protease Inhibitors. 4. Incorporation of P1 Lactam Moieties as l-Glutamine Replacements. Journal of Medicinal Chemistry. 1999-04-01, 42 (7): 1213–1224. ISSN 0022-2623. doi:10.1021/jm9805384 (英语).
Pedersen, Niels C.; Kim, Yunjeong; Liu, Hongwei; Galasiti Kankanamalage, Anushka C.; Eckstrand, Chrissy; Groutas, William C.; Bannasch, Michael; Meadows, Juliana M.; Chang, Kyeong-Ok. Efficacy of a 3C-like protease inhibitor in treating various forms of acquired feline infectious peritonitis. Journal of Feline Medicine and Surgery. 2018, 20 (4): 378–392. PMC 5871025 . PMID 28901812. doi:10.1177/1098612X17729626 (英语).
Rethinking Remdesivir: Synthesis, Antiviral Activity, and Pharmacokinetics of Oral Lipid Prodrugs. Antimicrobial Agents and Chemotherapy. September 2021, 65 (10): e0115521. PMID 34310217. doi:10.1128/AAC.01155-21 (英语).