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原发性胆汁性胆管炎(英語:Primary Biliary Cholangitis,PBC),以前称为原发性胆汁性肝硬化,是一种肝脏的自身免疫性疾病。 [1] [2] [3] 它是由于肝脏内小胆管缓慢、进行性破坏,导致胆汁及其他毒素在肝脏中积聚(或称:胆汁淤积)造成的。对肝组织的进一步缓慢损伤可导致瘢痕形成、纤维化,并最终导致肝硬化。
常见症状包括疲倦、瘙痒,严重时会出现黄疸。患者在发病早期,也许仅有血液检验存在异常,而无上述症状。 [4]
原发性胆汁性胆管炎是一种相对罕见的疾病,大约每3,000-4,000人中有一例。 [5] [6]此病在女性中更为常见,患者中女性与男性的比例为 9:1以上。 [1]
这种疾病不晚于1851年被发现,并于1949年被命名为“原发性胆汁性肝硬化”。 [7] 由于肝硬化只是晚期疾病的特征之一,患者权益倡导组织于2014年提议将其名称更改为“原发性胆汁性胆管炎”。 [8] [9]
大约80%的原发性胆汁性胆管炎(PBC)患者会感到疲劳。这是一种非特异性症状,可能致使患者身体衰弱,严重影响其生活质量。此病的发病机制尚不清楚,对此病特异性以及治疗方案的探索仍然具有相当的挑战性。应及时识别和治疗可能导致或加重疲劳的合并症,例如抑郁症、甲状腺功能减退症、贫血、肥胖或是药物副作用。皮肤干燥和眼睛干涩在患者中也很常见。20-70%的病例中存在瘙痒, [4]并且可以在疾病的任何阶段发生。瘙痒与肝脏疾病的进展无关,甚至可能随着疾病的进展而改善或消失。瘙痒可能影响生活质量和夜间睡眠,因此与患者的疲劳症状相关。瘙痒的症状程度通常为轻度至中度;达到重度,或是对药物治疗没有反应,需要肝移植的情况很少出现。瘙痒的特点是间歇性的,通常夜间更严重,夏季好转。患有更严重 PBC的患者可能会出现黄疸(眼睛和皮肤发黄)。 [4] PBC会损害骨密度并增加骨折风险。 [4] 患者胆固醇水平会上升,引发睑黄瘤(一种眼周皮肤病变)或其他类型的黄瘤。 [10]
PBC最终可能发展为肝硬化。肝硬化又造成了更晚期PBC的一系列并发症:
PBC患者有时也会表现出相关的肝外自身免疫性疾病,例如甲状腺疾病或类风湿性关节炎或干燥综合征(高达 80% 的病例)。 [10] [11]
PBC与免疫学相关,被归类为自身免疫性疾病。它是由肝脏小胆管缓慢、进行性性破坏引起的,小叶内胆管和赫林管(肝内小胆管)在疾病早期受累。
大多数 PBC 患者(超过 90%)体内有针对丙酮酸脱氢酶复合物(PDC-E2)的抗线粒体抗体(AMA)。这是一种在线粒体中发现的酶复合物。对原本AMA 呈阴性的患者使用更敏感的检测方法,结果通常也会呈阳性。 [12]
患有 PBC 的人也可能被诊断出患有另一种自身免疫性疾病,例如风湿、内分泌、胃肠道、肺部或皮肤病。这表明患者的这些疾病具有共同的遗传和免疫异常。 [11]常见的关联疾病包括干燥综合征、系统性硬化、类风湿性关节炎、狼疮、甲状腺功能减退症和乳糜泻。 [13] [14]
一段时间以来,人们一直认为遗传易感性对于PBC的发病十分重要。这方面的证据包括多例PBC病例出现在一个家庭中、同卵双胞胎均患有该病的,以及 PBC 与其他自身免疫性疾病的聚集性发病。2009年,加拿大领导的一组研究人员在《新英格兰医学杂志》上报告了第一项PBC全基因组关联分析的结果。 [15] [16]这项研究揭示了除了HLA区域外,IL12信号转导的多态性在该疾病的病因学中也很重要,其中尤以IL12A 和 IL12RB2突出。2012 年,两项独立的 PBC 关联研究将相关的基因组区域总数增加到 26 个,其中涉及许多参与细胞因子调节的基因,如TYK2 、SH2B3和TNFSF11 。 [17] [18]
一项涉及2000多名患者的研究发现,基因POGLUT1与PBC似乎相关, [19]这与早期的研究大体一致。这一基因所涉及的蛋白质是一种内质网O-葡萄糖基转移酶。
一些研究指出,一种环境中存在的革兰氏阴性菌α-变形菌 :Novosphingobium aromaticivorans [20]与此病有关。 [21] [22] [23]其中的机制涉及细菌蛋白质与肝细胞线粒体蛋白质之间的交叉反应。编码CD101的基因也可能与人体对这种疾病的易感性有关。 [24]
对线粒体丙酮酸脱氢酶复合物(PDC-E2)的免疫耐受失效是PBC的主要病因之一。抗原脱落到凋亡小体形成凋亡表位(Apotopes),故而决定了病变的解剖定位。 [25]类似的自身免疫反应也可能作用于其他蛋白质,包括gp210和p62核孔蛋白。 在抗gp210抗体阳性的患者中,其胆管细胞的gp210表达增加,这些蛋白可能与疾病预后有关。 [26]
目前,大多数患者在无症状时即被诊断。他们通常是在年度体检的血液化验中发现肝功能异常(主要是 GGT 或碱性磷酸酶升高),从而被转诊至肝病专家处。患有非肝脏自身免疫性疾病(例如类风湿性关节炎)的患者的评估筛查,检查高胆固醇血症、评估产后瘙痒或未愈的胆汁淤积等,也是诊断此病的常见情况。对PBC的诊断直截了当。明确诊断的基础是:
鉴于血清学标志物的高度特异性,PBC的诊断并不必须进行肝活检。然而,当患者PBC特异性抗体为阴性,或怀疑共患自身免疫性肝炎或非酒精性脂肪性肝炎时,肝活检仍然有必要。肝活检可用于对患者的肝脏纤维化,以及胆管减少程度进行分期。肝活检也适用于存在其他肝外合并症的患者。