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亨利反应(英语:Henry reaction)是有机合成中用以构建碳-碳键的人名反应,由硝基烷烃和醛或酮在碱性条件下偶联产生β-硝基醇[1][2][3]。 该反应于1895年由比利时化学家路易斯·亨利(Louis Henry,1834-1913)发现,是有机化学中常见的反应,可以在后续步骤中用于合成硝基烯烃、α-硝基酮、β-氨基醇等结构。Henry反应与羟醛反应相似,故而有时会被称为硝基羟醛反应(nitroaldol reaction)[2][4]。
Henry反应 | |
---|---|
命名根据 | Louis Henry |
反应类型 | 偶联反应 |
标识 | |
有机化学网站对应网页 | henry-reaction |
RSC序号 | RXNO:0000086 |
许多硝基烷烃的α-H呈弱酸性,pKa≈17 [5][6],Henry反应起始于碱进攻硝基烷烃的α-H形成氮酸酯结构。尽管在此共振结构中有碳负离子与硝基两个亲核中心,据悉[7]偶联的关键步却是由碳进攻羰基进行,产生的β-硝基醇盐从碱的共轭酸处质子化,最终得到β-硝基醇产物。Henry反应的每一步都是可逆的[2][3]。
Henry反应产物的立体选择性由取代基的空间效应所影响,在如图所示的非对映异构体的纽曼式中,产物的立体选择性同时受R取代基的大小和硝基、羰基的极性取向[註 1]影响。通常认为在反应的过渡态时,底物R基团的空间效应越大,反应就越容易得到反式产物[3][8]。由于反应的可逆性和硝基取代碳易形成差向异构体的原因,Henry反应的产物通常是对映异构体与非对映异构体的混合物。
1992年,柴崎正勝报告了使用柴崎催化剂进行的对映选择性硝基羟醛反应[9],通过使用手性金属催化剂,硝基和羰基与中心金属配位结合,是诱导Henry反应得到对映或非对映选择性产物的最常用方法之一,已知的可用金属包括锌、钴、铜、镁和铬[10]。
Henry反应仅需要使用催化量的碱即可驱动反应进行,并且反应条件和碱的类型非常宽泛,如离子性的碱(如碱金属水化物、醇盐、碳酸盐和氟化物等)或有机碱(如胍、酶、DBU、Verkade碱等),此外使用不同的碱与溶剂不会对反应过程产生大的影响[2]。
Henry反应的主要缺点是,非常容易发生副反应。除去反应本身每一步都可逆的影响,产物β-硝基醇也容易脱水。对某些空间位阻大的底物,甚至可能发生碱催化的自缩合Cannizzaro反应 [2]。
Henry反应有许多改良方法,其中以调整反应条件 (高压、无溶剂、非均相反应等)来提高化学及区域选择性[2]、使用手性金属催化剂以诱导对映或非对映选择性[10]、氮杂环不对称Hnery反应[11](用于合成邻二胺)为最多的改进方法。
在1999年,Menzel及其同事开发了一条合成L-acosamine的路线,这是一类蒽环类药物的糖类亚基化合物[12][13]。
Henry反应可以作为可控的羟醛反应,可用于不对称合成对映选择性的加成产物,例如苯甲醛和硝基甲烷在三氟甲磺酸锌作为路易斯酸、DIPEA、N-甲基麻黄碱((+)-NME)作为手性配体的催化系统中反应[14]。下图所示的是非对映选择性Henry反应[15]:
在2005年,Barua及其同事柴崎正勝以不对称Henry反应作为关键步,全合成了强效氨肽酶抑制剂(-)-Bestatin[註 2],总体产率为26%[12][16]:
在2006年,Hiemstra及其同事研究了奎宁衍生物催化的不对称芳香醛-硝基甲烷Henry反应,通过使用特定的催化剂,能够诱导产生对应的异构体[17]。
在2006年,Purkarthofer等人发现从橡胶树处得到的(S)-羟基腈裂合酶催化合成(S)- β-硝基醇的生物催化Henry反应[18]。随后的2011年,Fuhshuku和Asano发现了拟南芥中的(R)-羟基腈裂合酶可以催化芳香醛和硝基甲烷合成(R)- β-硝基醇[19]。
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