丙磺舒

丙磺舒^[2]（INN：probenecid，縮寫：PBN，化學名：對-[(二丙氨基)磺醯基]苯甲酸^[3]，別名：羧苯磺胺^[4]:1-2）是一種化學藥物。為促尿酸排泄劑和抗生素輔助藥物。用於治療慢性痛風和β-內醯胺抗生素、頭孢菌素藥物增效劑。

丙磺舒

臨床資料
商品名（英語：Drug nomenclature）	Probalan，Benemid（舊稱）[1]
其他名稱	羧苯磺丙胺、本尼米德、4-(二丙基氨磺醯基)苯甲酸
AHFS/Drugs.com	Monograph
MedlinePlus	a682395
給藥途徑	口服
ATC碼	M04AB01 (WHO)
法律規範狀態
法律規範	處方藥（℞-only）
藥物動力學數據
血漿蛋白結合率	75-95%
生物半衰期	2-6小時(計量: 0.5-1 g)
排泄途徑	腎(77-88%)
識別資訊
IUPAC命名法 4-(dipropylsulfamoyl)benzoic acid 4-(二丙氨基磺醯基)苯甲酸
CAS號	57-66-9  Y
PubChem CID	4911
IUPHAR/BPS	4357
DrugBank	DB01032 Y
ChemSpider	4742 Y
UNII	PO572Z7917
KEGG	D00475 Y
ChEMBL	ChEMBL897 Y
CompTox Dashboard（英語：CompTox Chemicals Dashboard） (EPA)	DTXSID9021188
ECHA InfoCard	100.000.313
化學資訊
化學式	C13H19NO4S
摩爾質量	285.36 g·mol−1
3D模型（JSmol（英語：JSmol））	交互式圖像
SMILES O=S(=O)(N(CCC)CCC)c1ccc(C(=O)O)cc1
InChI InChI=1S/C13H19NO4S/c1-3-9-14(10-4-2)19(17,18)12-7-5-11(6-8-12)13(15)16/h5-8H,3-4,9-10H2,1-2H3,(H,15,16) Y Key:DBABZHXKTCFAPX-UHFFFAOYSA-N Y

歷史

丙磺舒於1949年由Miller、Ziegler和Sprague首次合成，並命名為「Benemid」^[5][1]。

第二次世界大戰期間，由於青黴素價格昂貴且稀缺，霍華德·弗洛里為首的科研人員希望通過尋找一種藥物來減少腎臟對青黴素的排泄來延長藥效，減少青黴素用量。研究者在先後嘗試馬尿酸、卡林醯胺（carinamide）、卡龍醯胺（caronamide）等苯甲酸衍生物之後。丙磺舒以低毒性，延長青黴素半衰期效果強而被選中，並於1950被被默沙東實驗室正式作為青黴素輔助用藥。並開啟了1950-1960年代丙磺舒與β-內醯胺抗生素相互作用機制的研究活躍時期^{[4]:前言+12-14}。同期又發現其具有促進尿酸排泄作用，其適應症擴大到慢性痛風。^[6]，但隨著抗生素生產技術的發展，丙磺舒的抗生素輔助用途被逐漸放棄^[1]。

1960年代曾因發現被發現可以阻斷酸代謝物從中樞神經系統流出，因此成為研究腦和腦脊液神經遞質水平的重要工具。並誕生了「丙磺舒測試」技術用於研究抑鬱症及其他心理和神經系統疾病^[1][7]。

1987年泛美運動會首次檢測到有運動員用丙磺舒掩蔽類固醇藥物檢測。1988年被國際奧委會列入禁藥清單^[8]。

理化性質

丙磺舒為白色無臭粉末。

• 熔點：198-201℃。
• 溶解性：溶於丙酮、乙醇、氯仿等有機溶劑、幾乎不溶於水和稀酸溶液。
  脂溶性，Kp值（氯仿/ 0.1 M HCl）>2000
• 電離：為弱酸，pKa=3.4（水）、5.8（甲醇）^[3][4]:1

醫學用途

• 促進尿酸排泄：

用於治療慢性痛風和高尿酸血症。因為肝腎毒性原因在中國大陸已經被淘汰^[9]。

• 藥物增效劑：

主要用於增加β-內醯胺抗生素、頭孢菌素等抗生素的血藥濃度和半衰期，減小抗生素用量和次數，降低不良反應和耐藥株產生^[10]。

同時發現對於齊多夫定、西多福韋、更昔洛韋等抗病毒藥物也有一定增效作用^[4]:15[11]。

• 掩蔽劑：

作為掩蔽劑，用於掩蔽某些運動員違禁藥物的檢測（尿檢）^[12][13]。

不良反應

常見不良反應：噁心、食欲不振、頭暈、嘔吐、頭痛、牙齦疼痛或尿頻等。 罕見不良反應：血小板減少症、溶血性貧血、白血病和腦病變^[14][15]。

丙磺舒理論上會引起尿酸鹽晶體的在尿路沉積，增加腎結石、腎絞痛和腎功能損害的風險^[16]。因此腎結石和/或腎功能不全的患者被限制使用丙磺舒^[9]。

藥物相互作用

丙磺舒除了可以通過減少上述β-內醯胺類抗生素和抗病毒藥物的排泄來實現血藥濃度增加外，還對卡托普利、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸、萘普生、喹諾酮類、甲氨蝶呤和蘿拉西泮等藥物起減少排泄作用，從而導致這些藥物的濃度增加^[11]。

藥理學

吸收與代謝

丙磺舒口服吸收率高，與白蛋白結合率高，血漿球蛋白結合率低。除腎臟外，丙磺舒不會在組織和器官中積蓄，主要在腎臟腎小管中積蓄。且因其脂溶性可透過血腦屏障。

丙磺舒在體內代謝途徑：首先經過丙基側臉氧化、然後與葡萄糖醛酸結合形成乙醇葡萄糖醛酸化合物代謝產物或者丙磺舒原型藥物直接排泄^[4]:2-4[7]。

排泄

丙磺舒主要經腎排泄，排泄產物少部分為原型藥物(5-11%),大部分主要為丙磺舒的醯基葡萄糖醛酸結合物(約占55.7%)，其在腎小管細胞中生成，其餘排泄產物為約等量的4種丙磺舒的單N-丙基、仲醇、羧酸、伯醇^{[註 1]}形式代謝產物^[4]:4-6[7]。

作用機制

丙磺舒作為酸性化合物，本身以及代謝產物通過作用於腎近曲小管的有機陰離子轉運蛋白(OAT)中尿酸鹽轉運蛋白（Urate Transporter 1，URAT1）的主動排泌作用，抑制尿酸鹽在腎小管的重吸收使得尿酸從尿液中排出，從而減低血液尿酸濃度^{[17][18][4]:12-16}。同時可通過抑制泛連接蛋白-1（Pannexin-1）減少白血球介素-1β( IL-1β)來減少痛風結石造成的炎症反應^[19]

丙磺舒作用於OAT，除了抑制尿酸重吸收外，還可與青黴素等β-內醯胺類抗生素競爭排泄，從而增加抗生素血液濃度^[20]。頭孢菌素和西多福韋的腎毒性也是通過這些OAT介導的，因此丙磺舒可用於減少這些藥物的腎毒性作用^{[11][4]:17-18}。

合成

4-氰基苯磺醯氯經二丙胺磺胺化，後酸性下水解即可得到丙磺舒