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隆安二年(398年),劉牢之率軍在竹里背叛其上司青兗二州刺史王恭而降於執政司馬道子、司馬元顯父子,命時為東莞太守的高雅之及兒子劉敬宣領兵回攻王恭。王恭時正在京口閱兵,劉敬宣以輕騎突襲,王恭敗而欲退還入城,高雅之卻先一步關閉了城門,王恭只得出奔曲阿,不久為朝廷所捕,被殺[3]。
隆安四年(400年),孫恩攻會稽,殺害會稽太守謝琰,震驚朝廷,遂下詔命高雅之與桓不才、孫無終等討伐孫恩。同年十一月高雅之與孫恩在餘姚交戰,雅之兵敗,逃走至山陰,死傷慘重[4],孫恩隨後因遭劉牢之進攻而撤還海島上。翌年, 孫恩再攻浹口,高雅之接戰再敗,及後孫恩雖逼於牢之軍而撤還海上,但沒多久就再回來,並在攻陷滬瀆後循海路向京口進攻,威脅建康,卻遭高速行軍的劉裕於丹徒截擊,被逼撤回船上重整。孫恩不久再欲進攻,卻見朝廷各軍已經回防,至新洲後決定改攻廣陵,高雅之在廣陵附近的郁洲進攻孫恩,兵敗被俘[5][6]。
元興元年(402年),桓玄掌政,將劉牢之調離京口,轉為會稽太守,劉牢之為被免削軍權而欲領兵與在廣陵的廣陵相高雅之會合,在當地起兵反抗桓玄。劉牢之的計劃因為他失去僚屬支持而失敗,出逃時因回京口迎接家眷的劉敬宣遲到而在絕望中自殺,敬宣隨後北奔廣陵[7][8]。劉敬宣和高雅之其時就與同不為桓玄所容的晉宗室司馬休之出奔後秦,並派宗族子弟到長安當人質請求後秦支援,後秦天王姚興則命他們到關東募兵,聚集到數千人後再回彭城一帶以他們在當地的人脈勢力招集部眾。桓玄當時亦在殺害北府將領,高素及冀州刺史劉軌弟劉襲和劉季武皆被桓玄殺害,高雅之、劉敬宣等人遂與劉軌共據山陽抵抗桓玄朝廷,但仍無法抵抗桓玄所派之北府將孫無終的討伐,在部眾離散下只得選擇出奔南燕[9][10]。
劉敬宣等人在南燕仍未放棄對抗正要篡晉的桓玄,最初高雅之就上表南燕皇帝慕容德請他派兵討伐桓玄,但因朝廷眾臣反對作罷[11]。及後他們聯結青州地區的大姓崔氏、封氏及鮮卑大人免逵,打算以兵變推翻南燕朝廷,改以司馬休之為主,連舉事日子也定好了。當時劉軌很受慕容德重用,還當上了司空,高雅之不顧劉敬宣的反對堅持要邀請劉軌同謀,結果劉軌拒絕,反而讓事情敗露,雅之、敬宣等南走,劉軌被殺,高雅之也在逃亡中被南燕兵殺害,司馬休之及劉敬宣則成功南返,時正值元興三年(404年)劉裕起兵討伐桓玄[12][13]。
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