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義大利戰爭（義大利語：Guerre d'Italia del XVI secolo）又稱哈布斯堡-瓦洛戰爭，是1494年至1559年間一系列戰爭的總稱，戰事地包括多數義大利城邦、教宗國、西歐各主要國家（法國、西班牙、神聖羅馬帝國、英格蘭與蘇格蘭）以及鄂圖曼土耳其帝國。戰爭起源於米蘭公國與那不勒斯王國間的糾紛，隨後迅速轉變為各參與國間爭奪權力與版圖的軍事衝突，伴隨聯盟、反聯盟，及頻繁的斷交與背叛。
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| 義大利戰爭 | |||||||||
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由左至右，由上至下為： | |||||||||
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| 參戰方 | |||||||||
| 指揮官與領導者 | |||||||||
隨著倫巴底戰爭（位於威尼斯與米蘭間）於1454年落幕，義大利北部在佛羅倫斯的科西莫·德·美第奇與洛倫佐·德·美第奇的治理下，除了1482年至1484年間的費拉拉戰爭以外，一直維持著安逸的時光。
15世紀正經歷著文藝復興洗禮的義大利是一個經濟繁榮發達，文化輝煌燦爛的富庶之地，然而它在政治上卻是四分五裂。羅馬教廷、威尼斯、佛羅倫斯、那不勒斯和米蘭是五個旗鼓相當的國家，儘管規模和性質有很大差異，但大致上維持著政治勢力上的均勢。除此以外，略遜一籌的小國，如埃斯特家族的費拉拉，貢薩加家族的曼托瓦和羅韋雷家族的烏爾比諾，以及波洛尼亞、佩魯賈、錫耶納等共和國，地位也都不盡相同，各有自己當地的特色，都對豐富多彩的義大利文明作過貢獻。義大利諸國的統治者們在發生內爭時總是習慣尋求外國的支持，使得國外列強對義大利事務越來越感興趣。與此同時，川流不息的新知探求者從歐洲各地匯集而來，其中不僅有窮苦的學者，而且有在本國地位顯赫有權有勢的人物。此外還有前往各主要宮廷的外交人員和商務客人。所有這些人都在他們自己的國家製造了一種印象：義大利是一個藝術的寶庫，它富庶而分裂，軍事力量薄弱——是不難擊敗又獲利頗豐的戰利品。
自從天主教大分裂結束，教廷從亞維儂遷回羅馬之時起，它就不遺餘力的試圖將在教皇宗主權之下的所有義大利土地置於教廷直接控制之下。文藝復興的光輝也讓這裡為之眼花繚亂，從尼古拉五世開始，教廷進入了一個世俗的榮譽和藝術的光輝使宗教信仰黯然失色的發展過程。教宗們專心致志於塵世的尊榮，甚或更加卑鄙的一味追求擴大家族勢力，即使君士坦丁堡的陷落（1453年）也未能改變。到「教會三惡魔」西克斯特四世、諾森八世和亞歷山大六世的時代，這些文藝復興舞台上的偉大人物均不能掩蓋羅馬日益衰落的現實，寡廉鮮恥的任人唯親、巧取豪奪和橫徵暴斂，以及羅馬涅一次次遭受的蹂躪，預示著基督教即將到來的分崩離析。
15世紀，威尼斯共和國在亞平寧半島上不斷取得土地，它的疆域由阿爾卑斯山直至波河，由阿達河直至伊松佐河，成了義大利政治的重要因素。它在國內的統治穩定而健康，各個階級都能從繁榮的對外貿易和工商業中獲利。由於財富殷實，總能按時關餉，供養僱傭兵擴充國防的方針也很成功。但威尼斯作為新興國家，不免引起鄰國的嫉妒，它的利益是以侵害其他國家為前提而獲得的。羅馬教皇、神聖羅馬帝國皇帝、米蘭、曼托瓦和弗拉拉都因它的興起損失大量財富，對它貪得無厭的領土欲望感到不安。威尼斯的海外利益又不免使它與鄂圖曼土耳其對峙，爭奪東地中海的控制權；而隨著繞好望角到印度的航線的開闢，出現了打破它香料貿易壟斷的致命前景。儘管如此，15世紀末，威尼斯從外表上看，還是一個富麗堂皇、奢糜浪費、政治清明、公民團結的城市。
佛羅倫斯共和國的大權在15世紀後期，逐漸落入美第奇家族的一小撮人手裡。統治階級中大多數人自願接受「僭主」統治，大多數市民對此也無異議。事實證明：與大金融銀行家合作，對工商業者很有利。第三代「僭主」洛倫佐·德·美第奇治下，佛羅倫斯進入黃金時代，成為文藝復興的典範。城市糧食供應充足、慈善事業興旺、娛樂享受人人參與，藝術家和學者得到慷慨贊助，美第奇府邸成為各地遊客嚮往的寶庫。洛倫佐晚年是義大利和平的保護人，他國爭端都請求他調解仲裁，與外交上的天才形成鮮明對比的是佛羅倫斯軍事上的軟弱。美第奇家族的政治資本就是巨大的聲望，至少在形式上保持了佛羅倫斯的獨立和自由，但是他們的地位自始至終是不穩固的。
那不勒斯在15世紀還是一個封建王國，保留著諾曼征服留下的烙印。法國安茹家族在西西里王國的統治已宣告結束。1442-1494年間，阿拉貢的阿方索五世和費蘭特父子以卓越的才能建立起權威，他們改革財政，靠佛羅倫斯資本擴大貿易。對立的安茹派貴族遭到無情鎮壓，安茹的勒內的領土要求也被抵制。但阿拉貢王室治下的那不勒斯，始終是義大利政治中的不安因素。在宗主權問題上，那不勒斯國王與羅馬教廷摩擦不斷；威尼斯和那不勒斯在亞得里亞海上競爭激烈，威尼斯竭力想取得阿普里亞的幾個港口。這些局部的衝突很容易引來外敵干涉，威尼斯和羅馬一直在鼓勵安茹家族重申對那不勒斯的要求，國內外的安茹派也不斷請求法國出兵。即使在這樣的隱憂之下，費蘭特之子，好戰的野心家卡拉布里亞公爵阿方索仍然不顧一切的擴充勢力，其女婿吉安·加萊亞佐·斯福爾扎的米蘭公國就是他的目標。
米蘭公國在維斯孔蒂家族絕嗣後，轉入僱傭兵領袖弗朗切斯科·斯福爾扎一世手中。他的繼承權來自與末代維斯孔蒂公爵私生女的婚姻，更多是出於民意而非法律。有維斯孔蒂血統的奧爾良公爵查理一世對米蘭似乎擁有更充分的權力，這就為日後其子法國國王路易十二的入侵埋下伏筆。15世紀後半葉，米蘭在歷代斯福爾扎公爵統治下逐漸繁榮昌盛，大興水利灌溉，農業、絲綢業迅速發展。它還擁有優於義大利除那不勒斯外的任何一個國家的軍事組織，控制著法意之間幾條主要通道，是抵禦外國侵略的屏障，也是對威尼斯領土擴張的鉗制。盧多維科·斯福爾扎（摩爾人）當權（1480年）以後，米蘭進入它最鼎盛的時期。但年輕的公爵夫婦對凡事都得聽從這位叔父攝政非常不滿，阿拉貢的伊莎貝拉一再向父親那不勒斯王儲卡拉布里亞的阿方索抱怨。有此良機，阿方索更適時宣稱菲利波·馬里亞·維斯孔蒂曾指定阿拉貢王室為米蘭公國的繼承人，他的進攻似乎即在旦夕。
為建立一個抵抗無論來自義大利本土還是外部強國侵略的防禦體系，義大利各國曾制定一套複雜的機構，但從未得到實現。15世紀後半葉半島的和平主要依靠米蘭、佛羅倫斯和那不勒斯之間的密切諒解，和洛倫佐·德·美第奇的不懈努力。正當米蘭和那不勒斯關係急劇惡化的時候，洛倫佐於1492年4月去世，加速了戰爭的到來。
路易十一重建起來的法蘭西王國從百年戰爭的創傷中恢復，戰爭的結果也使它擺脫了由於佛蘭德斯-勃艮第國家的存在而產生的威脅。它的國力迅速恢復，人口遠遠超越西歐其他強國，也擁有歐洲最大的常備軍。查理八世經歷了由博熱的安妮攝政的七年之後，終於獨立掌權。在成功的與布列塔尼的安妮締結婚姻之後，法國已無任何近憂。儘管神聖羅馬帝國皇帝馬克西米連一世還要求繼承勃艮第，英國國王亨利七世仍不放棄法國王位，他們皆無力再啟戰端。這為義大利事業掃清了道路，以薩萊諾親王安東內利·迪·聖賽維里諾為首的安茹派流亡分子極力敦促查理八世進軍那不勒斯。雖然查理八世繼承那不勒斯王位的要求缺乏法律依據，但按照安茹的勒內遺囑，他是安茹家族的事業的代理人，而且他充滿了童年時代就建立起來的十字軍的豪情，一直夢想著以那不勒斯為基地，進攻土耳其，收復聖地。1493年4月，與那不勒斯調解失敗後，急於尋求靠山的盧多維科·斯福爾扎公開宣布自己是法國的事業的支持者，米蘭從此門戶大開。紅衣主教朱利亞諾·德拉·羅維雷投奔法國宮廷後，更加火上澆油，他是教皇亞歷山大六世的政敵，想藉助法國的力量將對手廢黜。發動進攻之前，查理八世又通過妥協取得阿拉貢國王斐迪南二世和神聖羅馬帝國皇帝馬克西米連的默許。巴塞隆納條約把魯西永和塞爾達涅交還西班牙；桑利斯條約則將弗朗什孔泰和阿圖瓦交給皇帝。為了征服義大利，查理八世將前任在擴張法國邊界上取得的成就前功盡棄。
西班牙在15世紀迅速成長為地中海強國，建立宗教裁判所（1478年），攻克格拉納達（1492年）和探索新大陸均顯示出這個正在上升的國家的信心和狂熱。雖然在「二王並主」（1479年）之後，它也還只是一個特拉斯塔馬拉家族統治下的諸王國聯合體——卡斯提亞、阿拉貢、瓦倫西亞、加泰隆尼亞等國均擁有相當獨立的地位——但王室的力量始終在不斷加強。由於連年對摩爾人作戰，由於全國大部份土地貧瘠，西班牙的貴族比法國人更依賴軍事冒險；西班牙人也被人看作好戰的民族，認為榮譽主要建立在武功上。在軍隊的體制建設方面，西班牙也是最先由中世紀進入近代的國家之一。阿拉貢王室與安茹家族爭奪南義大利的鬥爭已達三個世紀之久，國王費迪南德二世領有西西里島的土地，他希望舊西西里王國的海島部分和半島部分歸於統一，因此樂於看見他那不勒斯的表兄弟即將陷入的困境，並加以利用。
在這一歷史階段，德意志人的民族意識開始上升，體現為「德意志民族的神聖羅馬帝國」這一口號。但自私自利，充滿了離心主義的諸侯讓帝國空有眾多人口和豐富資源卻無法利用。帝國各個階層迫切希望改變現狀，加強中央集權，以應對咄咄逼人的土耳其和法國的威脅。然而，在實現集權的途徑上，貴族和皇帝卻發生了激烈的衝突，以帝國大法官、美因茨大主教貝特霍爾德為首的帝國議會要求組建對國會負責的中央政府，而皇帝馬克西米連一世則希望將他在奧地利屬地實行的改革推廣到全德意志，建立起強大的君主國家。此外，馬克西米連在帝國邊緣進行的軍事冒險也很不對貴族們的胃口，他的所為擴大了哈布斯堡家族的力量，但和德意志的利益中心卻關係不大。因此，當查理八世的侵略帶給帝國意想不到的擴張良機時，厭倦了皇帝的空頭支票的帝國各界反應平平。馬克西米連只得孤軍奮戰，他默許法國對那不勒斯的征服，換取查理八世對他打擊威尼斯的支援；而後，他又與盧多維科建立了密切關係，授予他米蘭公爵稱號，並迎娶了他的侄女比安卡·瑪麗亞·斯福爾扎。有了法國和米蘭的支持，馬克西米連就可以把竊取了大片神聖羅馬帝國領土的威尼斯共和國趕出大陸，並進軍羅馬，完成他的加冕禮，最終實現從亞得里亞海對巴爾幹的十字軍征討。
1494年8月底，查理八世親率法國大軍越過阿爾卑斯山脈，出現在倫巴第。他的部隊規模龐大，包括近衛隊200騎，精銳騎兵團1600騎，以及12000名步兵（其中有6000瑞士僱傭兵與3000加斯科涅步兵）和當時最先進的各類火炮136門，共3.5萬人。法軍行動迅速，9月9日已抵達皮埃蒙特的阿斯蒂。與此同時，由奧爾良公爵指揮的分遣隊在法國海軍的配合下即將在熱那亞沿岸登陸。
教宗亞歷山大六世清楚的知道，無論是法國還是那不勒斯，自己都無力對抗，於是他承認了費蘭特去世（1494年）後，阿方索對那不勒斯王位的繼承（稱那不勒斯國王阿方索二世），同時告誡查理八世不要擾亂義大利的和平。佛羅倫斯的主人，有勇無謀的皮耶羅·德·美第奇決定拋棄與法國結盟的傳統，站在那不勒斯朋友一邊。威尼斯共和國按照習慣採取了嚴守中立的立場。大多數義大利王公都像波洛尼亞的喬瓦尼·本蒂沃尼奧一樣，他扼守著艾米利亞大道要衝，本可以成為法軍南下途中不可逾越的障礙，但他既怕得罪米蘭，又不願開罪教宗，所以搖擺不定，直到事情發展到他已無法施加影響的時候。這種典型的只顧地方和個人利益的小國立場，導致義大利人的失敗，這也是法國人勝利的根本原因。
阿方索二世從父親那裡繼承了一個切實可行的防禦計劃。他的兄弟費代里戈將率領那不勒斯艦隊封鎖熱那亞，陸軍主力在羅馬涅固守，這樣，再由皮耶羅·德·美第奇在托斯卡納配合作戰，即可阻止法軍翻越亞平寧山脈。實際上無論哪一個環節都遭到慘敗。由於動員被延誤，阿拉貢艦隊開到熱那亞之前，奧爾良公爵就已經入城。拉巴洛本來是由得到阿拉貢支持的熱那亞流亡分子所占據，但當法國艦隊出現在拉巴洛海岸的時候，費代里戈寧可撤退也不願和法國海軍交火，讓拉巴洛去聽天由命。在佛羅倫斯，皮耶羅支持那不勒斯的策略極不得人心，法國對佛羅倫斯的禁運使很多工人失業。當查理八世通過米蘭進抵皮亞琴察的時候，歡迎他的是美第奇家族旁系的代表，他們向查理八世保證佛羅倫斯完全支持法國。當他到達托斯卡納邊境時，皮耶羅·德·美第奇衝動的直接來到法國軍營，請求查理八世予以保護。薩爾察納、皮埃特拉桑塔、里窩那、比薩等地的要塞都拱手相送。這就意味著美第奇家族在佛羅倫斯的大權宣告結束。查理八世於1494年11月17日入城。吉羅拉莫·薩沃納羅拉修士也在此時登上歷史舞台。法國人離開前和市議會簽訂了一項條約，規定該城承認查理八世是佛羅倫斯的保護人，並對法軍提供財政捐助。從此以後，直到1512年法軍被逐出義大利，佛羅倫斯除名義外，完全淪為法國藩屬。與此同時，法軍沿艾米利亞大道長驅直入，由那不勒斯王儲斐迪南二世指揮的在羅馬涅的軍隊望風而逃。12月31 日，查理八世進入羅馬也同進入佛羅倫斯一樣未遇反抗，他同教廷達成協議，取得通過教廷領土進軍的權利。阿方索二世見棄於盟國，只得在1495年2月讓位給他的兒子斐迪南多二世，然而斐迪南多二世也無法抵擋法軍的進攻，2月22日，法軍攻進那不勒斯。不久，斐迪南多二世逃往伊斯基亞，整個王國陷落。查理八世不費吹灰之力，就取得了那不勒斯。法國炮兵在堡壘圍攻戰中顯示出卓越的價值，而攻占堡壘後法國人洗劫搶掠之凶，義大利人也前所未見，他們紛紛失去了抵抗的勇氣。
法國人在那不勒斯的所作所為又把他們如來時一樣神速的趕出了義大利：土地和官職都歸了法國人，支持他們的當地安茹派並沒有獲得比阿拉貢派更好的處境，因此憤憤不平；供應久缺，行政腐敗，占領軍的殘暴骯髒惡名遠揚。查理八世於1495年5月20日率法軍主力離開那不勒斯，留下吉爾伯·德·蒙龐西埃擔任總督。此時，各地已發生起義，不久斐迪南多二世和費代里戈便成為他們的首領。他們偷渡入境，以西西里島作為重新收復義大利半島本土的根據地。阿拉貢的天主教國王費迪南德決心阻止法國在那不勒斯建立統治。他的軍隊由天才名將貢薩洛指揮，在西西里集結待命。他又通過外交手段將對法國迅速坐大感到震驚的各派勢力結合成第一次反法神聖同盟(因簽訂《威尼斯條約》又稱「威尼斯同盟」)。該同盟於1495年3月31日訂立，締約各方有羅馬教宗、神聖羅馬帝國皇帝、西班牙、威尼斯和米蘭。表麵條款上看，這個同盟於過去義大利各國間維護和平的各種協定並無二至，但這個包括了神聖羅馬帝國和西班牙的同盟實質上已經說明，義大利不能再控制自己的命運。
查理八世離開那不勒斯之後，帶著不足9000人的殘部於1495年7月5日抵達福爾諾沃。第二天他們即在塔羅河谷遭到曼圖亞侯爵弗朗切斯科·貢扎加二世率領的35000威尼斯同盟軍的追擊，是謂「福爾諾沃戰役」。計劃中，原本同盟軍的總指揮將由皇帝馬克西米連擔任，但此時他正因帝國議會久拖不決而滯留在沃爾姆斯而無法親臨。實際上福爾諾沃戰役以敷衍了事收場，皇帝為同盟制定的戰略構想遠未實現。交戰雙方都聲稱自己獲勝；不過義大利的損失遠為沉重，而居於劣勢的法軍則安然退回倫巴第。雖然義大利人作戰英勇，貢扎加的包圍戰術也基本成功，但同盟軍紀律鬆弛，指揮混亂，各方力量無法通力合作；查理八世的瑞士僱傭兵、火炮和精騎兵團的效率依然無與倫比，這些因素決定了戰爭的勝負，法軍主力安全退回阿爾卑斯山北部。作為對法國入侵的回答，哈布斯堡王室和特拉斯塔馬拉王室於10月21日締結雙重聯姻：馬克西米連的女兒瑪格麗特嫁給西班牙王位繼承人唐·胡安，他的兒子菲利普大公（美男子）則迎娶天主教國王費迪南德和伊莎貝拉的次女瘋女胡安娜，這個事件在不久的將來將使義大利乃至整個歐洲的面貌煥然一新。
由於米蘭背棄法國，參加了威尼斯同盟，奧爾良公爵路易便得到一個要求擁有米蘭公國的機會，因為他是瓦倫蒂娜·維斯孔蒂的孫子。入侵以來，他一直呆在他祖母的陪嫁地，倫巴第城鎮阿斯蒂。6月10日他經不住誘惑，從那裡攻占並進入了諾瓦拉，但沒有多久便被30000米蘭軍隊緊緊包圍。已抵達阿斯蒂的查理八世急於回國，無意幫助路易的事業，盧多維科·斯福爾扎同樣希望能讓他快走。終於在10月10日，雙方簽訂了維切利和約，規定把諾瓦拉還給米蘭，盧多維科保證在法國再次遠征時給予支援。奧爾良公爵只好帶著他的5500餘部（大半為瑞士僱傭兵）跟隨查理八世回國。這時，那不勒斯的總督蒙龐西埃正在半島上節節敗退。到1496年春，在貢薩洛的西班牙軍隊幫助下，斐迪南多二世已完全收復了他的都城。蒙龐西埃本人和部下許多人都死於法國人稱為那不勒斯熱的瘟疫。以德意志和義大利的僱傭兵為主的法國駐軍求援無望，因長期欠餉士氣低落，紛紛譁變倒戈。剩下來的少數法國人無心戀戰，皆設法儘快回國。1497年時，法軍已完全退出義大利。雖然如此，查理八世仍然不曾放棄，他還在繼續計劃新的遠征，直到1498年4月7日逝世，才結束了他的征服夢。
路易十二即位後，表現得並不比其兄長更有遠見。雖然他的英俊氣質很吸引人，施政公正仁慈，愛好和平、注意節儉，但他對自己的權利總是緊緊抓住不放。他堅信自己對米蘭的要求是正當的，上次戰爭中未能將它征服是個必須洗雪的恥辱。他進攻義大利的計劃得到政府首席顧問，魯昂大主教喬治·德·昂布瓦茲的熱烈支持，此人野心勃勃，其志在羅馬教皇，所以當路易剛剛即位，他就著手準備。
經歷了一次入侵的義大利各國並沒有吸取教訓，反而人心更加渙散：他們心中首先考慮的是如何利用路易的干涉來更好的為自己謀利益。亞歷山大六世認為法國的新國王是一個可貴的同盟，可以助他實現擴大教廷世俗權力和使他的家族發跡的計劃。他的兒子切薩雷·博爾賈正在物色妻子和尋求取得采邑，路易答應為他辦這兩件事，只要亞歷山大六世提供方便，讓他和法蘭西的讓娜離婚。1498年，切薩雷已脫離神職，不再是瓦倫西亞紅衣主教，而成為瓦倫蒂諾公爵，他前往法國受封時，隨身攜帶了路易十二的第二次結婚特許證，並給昂布瓦茲帶去一頂紅衣主教的法帽。切薩雷的求婚對象是繼斐迪南多二世之後的那不勒斯國王費代里戈的女兒卡洛塔，她自小在法國宮廷長大，但她堅決不肯嫁給這位前紅衣主教，費代里戈支持他的女兒，這保持了他的榮譽，也導致了他的滅亡。切薩雷另娶了納瓦拉國王之妹夏洛特·德·阿爾布雷特後，趾高氣昂地使用法國名字回到義大利，率領一隊法國騎兵和若干瑞士步兵，對羅馬涅進行第一次征服戰役。佛羅倫斯共和國為擺脫孤立，最先歡迎法國人的到來；而威尼斯由於痛恨盧多維科·斯福爾扎瞞著它在維切利簽訂和約，由於路易許諾在勝利後把威尼斯的西部邊界擴展到包括克雷莫納和吉亞拉達達，於是也改變傳統的中立政策，轉而積極支持侵略者。站在米蘭一邊的，如今只有那不勒斯的費代里戈和羅馬涅的幾個小統治者，前者是因為路易要求得到他的王位，後者則是因為害怕切薩雷·博爾賈。
盧多維科·斯福爾扎的處境極為不利，他那足智多謀的妻子貝婭特里切·德·埃斯特已於1497年去世，不能再為他排憂解難。雖然吉安·加萊亞佐早已在1494年身故（究竟是死於他叔父盧多維科的毒藥還是他自己的荒淫無度，這不得而知），但他的遺孀女公爵阿拉貢的伊莎貝拉身邊仍不乏支持者，比如僱傭兵領袖吉安·賈科莫·特里武爾奇奧。此人是一位久經沙場的指揮官，卻被得到盧多維科的賞識的並非將才的比武勇夫加萊亞佐·聖塞韋里諾取代了軍隊中的位置。特里武爾奇奧在替女公爵到那不勒斯去向她父親告狀的時候，加入了法軍，此時正帶領法國侵略軍返回米蘭。曾在福爾諾沃戰役中指揮米蘭軍隊的卡亞佐伯爵，也因心懷不滿投靠法國。聖塞韋里諾未能守住米蘭防禦線上的重鎮亞歷山大里亞，接著各城鎮接二連三向法軍投降，抵抗已屬徒勞。盧多維科於1499年9月逃到蒂羅爾，在那裡，他和兩個小兒子受到馬克西米連的熱情接待。但1499年全年，馬克西米連幾乎都在忙著指揮施瓦本同盟和瑞士聯邦作戰，無暇他顧。公爵回國的希望寄托在米蘭城堡上，這座城中要塞固若金湯，貯有足供一年的糧草，並由一個深受公爵信賴的城堡主駐守。但在公爵離國後12天，這個「新猶大」就把米蘭城堡拱手讓給法國。
然而盧多維科的前途也並非全然黯淡無光，瑞士幾個州不滿法國的態度，同意向他提供1萬人，他帶著這支隊伍在第二年開春前往米蘭。此時特里武爾奇奧的獨裁已在米蘭遭到激烈反對，割讓克雷莫納給威尼斯一事引起了公憤。米蘭人聽到盧多維科將到來的消息，便起而占領了各個城門。在「摩爾人」的歡呼聲中，特里武爾奇奧棄城而走，盧多維科在人們的擁戴之中進城。然而，他的好運氣也就此完結。法軍頑強地堅守著米蘭城堡和公國中的其他據點，盧多維科的人力物力都已枯竭。1500年4月8日，他在諾瓦拉不戰而潰，從此決定了斯福爾扎家族的命運。瑞士僱傭兵放下武器，拒絕和法軍中的同胞作戰，盧多維科逃跑未遂，被法軍俘獲。曾經叱吒風雲的米蘭公爵將作為階下囚在法國度過餘生。神聖羅馬帝國的采邑米蘭公國被法國占領，這樣的恥辱終於使帝國議會於4月10日，也就是盧多維科最後被法軍俘虜的那一天，在奧格斯堡重新召開。皇帝一再提醒他的諸侯，米蘭的陷落是法國威脅的明證，但貴族們的熱情並沒有被激起，君主立憲派除了架空馬克西米連的權力不做他想，坐視米蘭自生自滅。
路易十二既得米蘭，下一個目標就指向那不勒斯。費代里戈提出將那不勒斯王國作為法國采邑，自己成為路易的附庸（此前在理論上說，教皇對那不勒斯享有宗主權）；路易十二本應明智的接受這個建議，但是他卻寧願採取1500年格拉納達條約所議定的冒險方針，即與西班牙國王費迪南德聯手征服並瓜分這個王國。費代里戈直到入侵開始前還不知道這樁買賣，對他的求援，費迪南德和貢薩洛始終置之不理。他只得倉促於土耳其結盟。這正是費迪南德等待著的藉口。法西兩國同時進兵，費代里戈知道大勢已去，在法軍占領並洗劫卡普亞後，便向路易投降，寧可相信公開的敵人，也不相信出賣他的親戚了。他受到寬大對待，被送往法國並授予安茹公國，以補償他失去的王國。這樣，路易擁有那不勒斯的北半部，費迪南德則占據了阿普里亞和卡拉布里亞。
然而兩個盟國很快起了爭執，問題出在格拉納達條約未提及的某些地區，特別是法國的阿布魯齊和西班牙的阿普里亞之間的卡皮塔納塔，它土地肥沃，是牛群往來冬、夏牧場的必經之地，享有稅收之利，雙方均認為它屬於自己。法軍起初憑藉兵力優勢取得了一些成功。西軍戰神貢薩洛退到巴列塔，在1502年底到1503年初的那個冬季一直被圍困於此，依靠從西班牙和西西里島來的海上供應來支持。次年春，援兵源源而至，貢薩洛開始反擊，在切里尼奧拉獲勝。法軍退至加埃塔，意圖積蓄力量後南進；但由於種種原因耽誤了時間，到隆冬時分兩軍才在加里利亞諾河兩岸對陣。12月29日，貢薩洛用舟橋偷渡過河，對法軍進行突然襲擊。經過激戰，法軍向加埃塔潰退。1504年1月1日，加埃塔這個法軍在那不勒斯領土上的最後據點，落到了西班牙人手裡。整個王國重新統一，受阿拉貢國王的統治。
在路易十二的這次入侵之中獲益最大的除了費迪南德，莫過於羅馬教廷。在法國人統治米蘭期間，羅馬教廷幾乎把所有教宗國內的城邦都納入到它的直接控制之下。這一過程的第一階段是由切薩雷·博爾賈完成的。經過三次毫無喘息的戰役，他成為羅馬涅的主人，把當地的貴族逐出他們割據的城市，在這一區域內建立了秩序和統一。由於路易十二與佛羅倫斯聯盟，使他在托斯卡納擴充勢力的計劃受挫，當他正打算離棄法國倒向西班牙的時候，亞歷山大六世去世（1503年8月，死因據說是他與切薩雷都誤飲了家傳的毒藥），路易十二隨後剝奪了他的公爵頭銜和領地，於是切薩雷的政治生涯也就此宣告結束。
為打擊商業強國威尼斯，教皇朱利葉斯組成包括奧地利、西班牙和法國在內的康布雷同盟。法軍應邀進入半島並成為戰爭主力。1509年，法國擊敗威尼斯，但聯盟因為朱利葉斯和路易十二之間的摩擦導致聯盟在1510年崩潰。1511年，教皇同瑞士、英國等組成第二次反法神聖同盟，此時法軍已佔領大部分的羅馬涅，即將包圍羅馬城。1512年四月法軍在拉文納戰役獲勝，但因為主帥訥穆爾公爵加斯東·德·富瓦的陣亡，為法軍的勝利蒙上了陰影。1512年八月，面對新一波攻勢的法軍，全數退出義大利（當時西班牙攻佔法之同盟那瓦爾王國的大半領土、英軍聯合德意志軍出兵法國東北並攻下圖爾奈（今比利時境內），而且皇帝馬克西米連則召回駐義法軍中的四千德國僱傭兵），朱利葉斯教宗不但派出2萬瑞士雇傭軍收復羅馬涅，佔領米蘭並扶立斯福爾扎家族的馬克西米連（盧多維科之子）為公爵（熱那亞也起兵推翻法國統治），更趁機集結神聖同盟軍，攻下親法的佛羅倫斯共和國，而身為教皇御用商號的麥第奇家族，也就在闊別18年後，恢復了老家的統治權力（由豪華者羅倫佐的三兒子朱利亞諾掌政）；當時身為佛羅倫斯共和國高級政務官之一的馬基維利，則因為被懷疑參與反麥第奇陰謀，被拷打一頓之後扔到了佛羅倫斯鄉下，開除公職。朱利葉斯二世在1513年逝世，由麥地奇家族的利奧十世（豪華者羅倫佐的次子）接任教宗，此時教宗國和佛羅倫斯同由麥地奇統治；而1513年法王又重佔米蘭和熱那亞，但在同年6月又大敗給瑞士兵和馬克西米連公爵，再次放棄兩地，1515年，路易十二去世。
新法王為更加好戰的法蘭西斯一世（騎士王），1515年9月，他在馬里尼亞諾戰役擊敗米蘭公爵馬克西米立安，遂在1516年擁有米蘭，並獲得「騎士王」的美稱，並在同年逼迫神聖羅馬皇帝馬克西米連，承認將義大利北部移交給法國和威尼斯。
當西班牙國王兼任尼德蘭大公的查理五世於1519年當選神聖羅馬皇帝後，就開啟「日不落帝國」和法王法蘭西斯一世（騎士王）的30年鬥爭，也代表義大利戰爭會整為法、西爭雄的綿長死鬥。
當法蘭西斯一世在1525年的帕維亞之戰中慘敗給西班牙步兵大方陣和火槍，不但米蘭被西班牙佔領（西軍扶植弗朗西斯科二世·斯福爾扎為米蘭公爵），法蘭西斯本人也被查理五世俘虜。他被迫向查理五世簽訂屈辱的割地賠款條約（《馬德里條約》）才得到釋放，條約記載說法國須將勃艮地割讓給查理、布列塔尼割讓給英王亨利八世。
然而，當法蘭西斯一世將兩個兒子押在西班牙做人質並回到法國之後，就宣布他與查理五世簽署的一切協定無效，因為他是在壓力之下簽署的。這項食言反悔的行為得到教宗克萊孟七世（出身美第奇家族）的支持與神聖保證。這激怒了查理五世，一方面虐待作為人質的法國王子亨利（後來的法王亨利二世），二方面把教宗當作敵人，動員四萬以上的軍隊撲向義大利各地，開啟第五階段的義大利戰爭。
1526年美第奇教宗克萊孟七世與法蘭西斯一世締結科涅克同盟，聯手發動反查理的科涅克同盟戰爭，教宗派的勢力共有法、英、威尼斯、佛羅倫斯（由美第奇家族控制）和背叛查理的米蘭公爵弗朗西斯科二世；查理派的義大利城邦則有費拉拉、曼托瓦和查理繼承的那不勒斯王國。結果西班牙出兵一一擊敗義大利的對手，查理五世不但永遠控制了米蘭（1535年更讓兒子腓力二世兼任米蘭公爵），甚至在1527年派兩萬大軍包圍羅馬。因為西軍主帥夏爾三世·德·波旁意外死亡，西班牙軍隊在暴亂中焚掠羅馬並掠走教宗，是為羅馬之劫（一萬多義大利人被殺，近半數是被拷打而死的富室、貴族，其他多是因瘟疫而死），總計4.5萬人或死或傷或流亡，給文藝復興運動帶來巨大打擊。聽聞美第奇在教宗國的徹底失敗後，佛羅倫斯共和國起兵推翻美第奇，再度恢復「真正的共和民主制度」。
1527年後查理五世控制了教宗克萊孟七世，兩方在1529年簽下《康布雷條約》，結束科涅克同盟戰爭並達成和解，讓查理在1530年被正式加冕為神聖羅馬皇帝兼義大利國王，從此也沒有一個皇帝能夠身兼義大利國王了；交換條件是查理出兵克萊孟七世的家鄉佛羅倫斯共和國，幫助克萊孟七世出身的美地奇家族恢復統治，於是美地奇在查理的出兵下重回佛羅倫斯（西軍攻破城牆、殺死許多共和派領袖），而克萊孟七世的私生子亞歷山德羅·德·麥地奇在隔年成為了獨裁佛羅倫斯的世襲公爵。傷感於佛羅倫斯共和國滅亡、「祖國之民主共和」已死的佛羅倫斯大師米開朗基羅（文藝三傑中的另兩位：達文西和拉菲爾已死，「幸運地」沒能目睹民主之死），帶著極大的悲痛和不幸，永遠地離開了佛羅倫斯這塊傷心地。
至於提供關鍵大砲給查理五世的費拉拉公爵阿方索一世·德斯特（與克萊孟七世有仇，之前被開除教籍），則在1530年被教宗重新承認爵位、恢復教籍，更認可阿方索一世是摩德納及雷焦的佔有人。英王亨利八世也自動解除和法國的盟約。1530年之後，義大利半島幾乎不再有大型戰役，西、法兩強的爭霸集中在法國的邊境領土，之後的義大利戰爭只是掛名義大利（法國在1536-1559年佔領義大利東北的薩伏依公國，是唯一的例外），實際戰場幾乎都在義大利本土之外的西歐、中歐和地中海地區。
1536年，法王法蘭西斯一世為了反制哈布斯堡家族對法國的四面包圍並向查理五世報仇，派出近三萬的法軍，佔領薩伏依公國，另外派陸軍元帥蒙莫朗西公爵，在普羅旺斯以游擊戰逼退查理五世的五萬軍隊；他還跟歐洲最強的蘇里曼大帝（鄂圖曼土耳其蘇丹）結盟，東西夾擊查理五世在中歐的奧地利公國和神聖羅馬帝國。但這場戰役只是讓查理和其弟斐迪南（繼承匈牙利王）被土耳其軍攻下匈牙利中、東部（連首都布達佩斯都在1541年被土軍完全佔領），以及土耳其海軍元帥紅鬍子海雷丁揚威地中海，對法國並無真正幫助，反而查理五世率領五萬大軍攻入法國東南的普羅旺斯（後被擊退）。另外法王與異教徒土耳其的「邪惡聯盟」，打擊了法王的內外聲望。因為土耳其海軍（及巴巴裏海盜）掠奪南歐的數萬基督徒販賣作奴隸（跟黑奴相反的「白奴」），讓法王遭受了不小的罵名；再加上1536年後對法國人的翻倍重稅（長達十年），使人民對法王怨聲載道，法蘭西斯喪失此前的高人氣，而民怨一直持續到1547年他死為止。法西爭霸對基督世界的災難結果，還有1538年西班牙和威尼斯聯合艦隊在普雷韋扎戰役中被紅鬍子海雷丁擊敗，從此鄂圖曼土耳其人在地中海稱雄33年，一直到1571年的勒班陀海戰。
1538年，在教宗的調停和壓力下，法、西簽訂「尼斯休戰協議」，規定薩伏依歸法國、米蘭歸西班牙，正式結束了此段戰爭；法蘭西斯一世也暫時結束和土耳其的聯盟，避免遭受更多「勾結異教徒、殘害基督徒」的譴責。
1542年，因為查理五世撕毀自己要把米蘭送給法國的承諾（1539年查理為了跟法國借路去尼德蘭的根特平亂，隨便向法王作的承諾），再度激怒了法王法蘭西斯一世，於是法國又向西班牙宣戰，而兵力和戰場集中在法國東北和南端（盧森堡和魯西永）。
戰爭開打後，因為法國重新和蘇里曼大帝結盟，因此在南部作戰順利。蘇里曼令紅鬍子海雷丁帶領三萬土軍、200艘大帆船開往西地中海支援法國，海雷丁沿路洗劫了那不勒斯和西西里島沿海地區。到達法國後，法蘭西斯一世把土倫港讓給海雷丁作為他的海軍司令部。在該次遠征中，海雷丁於1543年攻占了尼斯，土軍在土倫港過冬並一直待到了1544年5月，期間打敗西-意聯合海軍、不斷劫掠西南歐沿岸，海雷丁成為基督徒可怕的夢魘。
雖然法國在南部戰勝，但是東北面因為查理再次跟英王亨利八世結盟，導致法軍在東北的諸多城池紛紛淪陷。1543年，雖然法軍在薩伏伊的切雷索萊戰役大敗西班牙-神聖羅馬帝國聯軍，但法國仍然難以威脅西班牙控制的米蘭，而且法軍又在北方面臨亨利八世的入侵，西班牙-英國聯軍自從穿越香檳地區後幾乎沒有遭到任何成規模的抵抗，其兵鋒直指巴黎。巴黎市民一片恐慌，收拾細軟準備逃離首都，此時法蘭西斯一世抱病從楓丹白露宮火速騎回巴黎，並在大街上向市民呼籲國王會與巴黎共存亡，國王因此受到市民的一致歡呼和重新愛戴。後來西軍雖在增援的法軍威脅下撤退。儘管戰場上的情況陷入膠著，但法蘭西斯一世鑑於屆時不利的國際形勢，和糟糕的經濟狀況亦不得不開始著手和談事宜。於同年舉行的克雷皮和會中，法王與西王均表現出了相當的誠意和友好，考慮到雙方在僅僅六年前的尼斯和談中還視同水火，甚至不肯在同一間屋子裡面對面交流，如此劇烈的態度轉變著實是令人吃驚的。《克雷皮合約》最終於1544年9月14日簽訂，該合約總的而言並未有利與任何一方，雙方在經歷了如此巨大的人員消耗與經濟損失後，在實質上又重新回到了1542年前的戰前形勢（status quo ante bellum)。法國表面上從合約中獲得利益，奧爾良公爵查理二世（法國王太子亨利，即後來的亨利二世的弟弟）可以通過聯姻獲得來自哈布斯堡家族的不菲嫁妝。根據協議，如果他與查理五世的女兒瑪麗成婚，他將得以繼承尼德蘭與弗朗什-孔泰，而如果他選擇與查理五世的侄女安娜喜結連理，那麼他將獲得米蘭-弗朗索瓦一世最為夢寐以求的領土。願意通過割讓領土以換取和平，在一定程度上反映了查理五世在這一階段的政治重心已經逐漸開始向國內愈發尖銳的宗教與民族矛盾傾斜，而這一點將會在未來的十年裡表現得更為明顯。[1]但另一方面，克雷皮合約對於法國也並不是單方面有利的，查理的過度坐大本身就是相當危險的信號，亨利未來的上位與統治將會受到來自同根骨肉的強烈挑戰和掣肘。弗朗索瓦一世根據合約必須終止與鄂圖曼帝國及蘇萊曼大帝的任何外交往來，這也意味著法國未來在歐洲地區的任何對抗哈布斯堡的戰事都將失去來自安納托利亞半島的有力支持，法國在歐洲的任何進一步擴張或征服都將變得舉步維艱。除去上述條款外弗朗索瓦一世與查理五世同意放棄對於彼此領土的法理宣稱，查理五世正式放棄對於勃艮第公國的領土所求，而作為交換，弗朗索瓦一世則放棄那不勒斯。除去法國和西班牙兩國以外，克雷皮合約在其他地區所收到的反響普遍是負面的，鄂圖曼帝國的蘇萊曼大帝將法國的背棄看作可恥的背叛，法國王太子亨利因為條約有利於自己的弟弟查理而心生嫉妒，他與父親的關係降至冰點，英王亨利八世並未參與該次和談，他在圍困濱海布洛涅時方才得知查理五世已與法王單獨議和，亨利八世對於查理五世背棄盟約的行為大為光火，這一事件也進一步加劇了二人之間的嫌隙。而後亨利八世嘗試於加萊與法王弗朗索瓦一世議和，未果，亨利不願放棄已經攻下的濱海布洛涅，弗朗索瓦也拒絕結束對於蘇格蘭的經濟與軍事支持，雙方不歡而散。而後法國一度派遣軍隊登陸蘇格蘭與英格蘭的懷特島，但前者因遭受風暴而未獲成效，後者則因崎嶇的地形同樣宣告失敗。雙方海軍也在索倫特海峽發生摩擦，未產生決定性結果。1546年筋疲力盡的雙方終於簽訂非決定性的《阿爾德爾條約》草草收場。查理五世的弟弟斐迪南和神聖羅馬帝國並未被包括於和談之中，他將領導奧地利軍隊，繼續在東方與土耳其軍交戰（挽救西軍在1541年北非遠征失敗後的劣勢）。
法王弗朗索瓦一世將於一年後病逝，而奧爾良公爵查理早在兩年前便因瘟疫逝世。亨利二世的繼位因此變得出人意料的順利無阻。但同時查理的去世也意味著克雷皮合約在事實上變為了一紙空文，為了奪回合約中法國的應得利益，加之亨利本人對於西班牙的強烈敵意，瓦洛與哈布斯堡將不得不又一次兵戎相見。
因為1547年新法王亨利二世在少年時曾在西班牙當人質，被查理五世囚禁虐待，養成他仇西的性格和情緒。因此亨利二世一即位，就暗中資助神聖羅馬帝國內部反對查理五世的施馬爾卡爾登戰爭（1546-1547年、1552-1555年）。他先給予新教的諸侯聯盟大量金錢，後來當新教諸侯多次被查理擊敗時，更直接在1551年向查理五世宣戰，希望奪回義大利並提升法國的地位，讓法國重新主導歐洲政局、打擊哈布斯堡王朝在德意志的影響力。
1551年開戰後，法軍在洛林的攻勢取得了成功，並在1552年迅速占領了神聖羅馬最西邊的三個主教區：圖勒、梅斯和凡爾登。1552年底，法國中等軍官吉斯公爵刀疤的法蘭索瓦在梅斯保衛戰中，抵擋住查理五世的六萬大軍，使查理死傷三萬人而被迫撤退。但後來法國第一權貴兼王室元帥蒙莫朗西的安內於1553年的佛蘭德爾戰役中，在軍事上表現出十足的無能；1557年，蒙莫朗西元帥在決定性的聖昆廷戰役中指揮法國的2.6萬主力軍，結果被西軍名將伊曼紐爾·菲利貝托率領的6萬多西英聯軍打得大敗，法軍被殺的六百多名貴族中，有一位波旁的親王昂吉安伯爵吉恩、蒙莫朗西的女婿蒂雷納子爵法蘭西斯，加上士兵共三千多人戰死；此外有1萬法軍被俘，包含主帥蒙莫朗西本人、副將聖安德烈等，而法軍所有物資、旗幟、輜重和軍火都落入敵手，西班牙的損失只有一千多人。這場戰役堪稱1525年帕維亞之戰的翻版，標誌著長達60多年的義大利戰爭即將結束。
之後雖有1558年，刀疤的法蘭索瓦統率法軍攻占英國在法國最後一個據點加來（當時英國為西班牙最死忠的盟友，因為1554年英女王血腥瑪麗嫁給了西軍總司令腓力王儲），將英軍徹底逐出法國。但法軍劣勢無法挽回，加上法、西兩國都欠下巨額戰債、雙方內部的新教問題已成星火燎原，無力再打的兩方，最終決定在1559年簽約停戰、握手言和。
1559年4月3日在法國康布雷，由法國國王亨利二世和新任的西班牙國王腓力二世簽訂卡托-康布雷西和約（1556年因為老病的查理五世主動退位，其子腓力繼承了遼闊的西班牙帝國），徹底結束長達65年的義大利戰爭（1494-1559年）。和約規定：1.法國放棄對義大利領土的要求，使哈布斯堡的西班牙成為在義大利的主導勢力。2.法國歸還薩伏依和皮埃蒙特給西班牙的盟友伊曼紐爾·菲利貝托，並把科西嘉還給西班牙長期同盟的熱那亞。3.法國在別處獲得了加萊（1558年從英格蘭人手中奪來），還保住了1552年從哈布斯堡皇帝查理五世奪來的圖勒、梅斯和凡爾登三個主教轄區。4.法、西兩國正式結盟，並以通婚確保盟約（剛喪妻的腓力二世將與亨利二世之女伊莉莎白成婚、亨利之妹瑪格麗特公主則嫁給剛復國的薩伏依公爵菲利貝托），此婚約帶有秘密條款，規定兩國在鎮壓新教徒一事上相互支援，這也是法王亨利願意放棄敵視西班牙的主因──他與準女婿腓力都是狂熱的天主教徒，無法接受新教勢力在1550年代喀爾文的「煽動」下急速擴張。
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查理五世的歐洲霸權計劃失敗，正在興起的近代歐洲民族國家如法國、英國等國的主權地位得到進一步加強。查理五世的七零八落的帝國所面臨的是法國這樣的領土和政治基本統一的民族國家與中央集權國家，這些國家的社會各組成部分已圍繞經濟、政治和民族利益而基本團結起來，初步形成了民族意識，反對外來威脅，並在此過程中進一步增強了作為主權國家的凝聚力。與此同時，德意志新教諸侯反對皇帝的鬥爭已帶有明顯的民族主義感情，這種民族感情與法、英等國的正在興起的民族主義互相影響，促使歐洲國家獨立和主權地位的逐漸增強，推動歐洲國家間關係進一步朝著多極化方向發展，而不再是走向統一或帝國的方向，西歐大國間開始形成一種政治均勢。法國等歐洲國家和新教諸侯意識到，歐洲大陸不能是一個只有一個大國居於主宰地位的政治結構，雖然佛朗西斯一世及其同時代的君主並沒有在理論上闡述均勢的原則，但卻在反對查理五世的戰爭中大力推行並實踐著這種政策，這對後世的影響是巨大而深遠的。
戰爭推廣了義大利城邦國家體系的那種常設外交代表制度，從而開始將歐洲各國納入一種多邊國際政治結構。隨著義大利戰爭的展開，歐洲各國間逐漸採納義大利城邦國家體系的常設外交代表制度，義大利城邦與歐洲國家之間、歐洲主要國家之間通過常駐外交代表進行經常性聯繫的做法普遍化了。到戰爭的第二年，威尼斯向歐洲大國全都派遣了大使，佛羅倫斯在法國和西班牙有它的常駐代表，連一向惟我獨尊的教皇國也先後向奧地利、西班牙、法國和威尼斯派遣了大使。就歐洲主要國家而言，1495年《威尼斯條約》後，西班牙率先擴大外交機構，相繼向威尼斯、米蘭、英國、奧地利派遣了常駐大使；奧地利先後在羅馬、威尼斯、米蘭、馬德里、倫敦有了常駐代表；法國向教皇國、威尼斯和米蘭派遣了大使，它對其他國家興趣不大，如英王亨利八世曾在1514年建議英法互換大使，但直到1518年法王弗朗索瓦一世才予同意 ，因為此時的法國需要藉助英國來抗衡西班牙和奧地利；英國從1505年起先後向奧地利、佛羅倫斯、米蘭、尼德蘭、法國和教皇國派遣了常駐大使。歐洲各國互派常駐外交代表，加強了彼此間的交流與聯繫，加深了相互了解，促成了許多談判， 縮短了一些戰爭的過程，促使其相互關係開始成為一種多邊的國際政治聯繫。
1559年的卡托-康布雷齊和約，在很大程度上改變了義大利的政治地圖。此時義大利眾多的邦國大體上可分為三種類型：第一種是西班牙統治的邦國和地區；第二種是獨立的邦國，第三種是名義上獨立實際上依附西班牙的邦國。
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