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吳懿的父親與劉焉有舊交，所以全家人跟隨劉焉搬家進入蜀。劉焉因聽相士說吳氏為貴人，於是將她嫁給唯一隨自己入蜀的兒子劉瑁，劉瑁死後她亦成為寡婦。
建安十九年（214年），劉備從吳氏的小叔子繼任益州牧的劉璋手中奪取益州，因孫夫人已回東吳，大臣們建議劉備娶吳氏。劉備顧慮到與劉瑁有同族關係，法正勸說：「論到親族關係，比起晉文公和子圉又如何呢？」於是劉備納她為夫人。東晉史學家習鑿齒認為劉備並非如晉文公登基前為形勢所迫，卻將晉文公故事引以為例違背禮教，法正等大臣沒有將劉備導向堯舜之道。
建安二十四年（219年），劉備稱漢中王，吳夫人被立為漢中王后。章武元年（221年），劉備稱帝延續漢朝，五月，吳王后再被立為皇后，由使持節丞相諸葛亮授璽綬。建興（223年）元年五月，後主劉禪即位，尊吳皇后為皇太后，稱長樂宮。
建興十二年正月（公元234年），曾一度將來祝賀的劉琰妻胡氏留在宮中數月。因胡氏美色，招致丈夫劉琰懷疑其被劉禪看上寵幸，令士卒將胡氏掌摑，胡氏之後怒告劉琰，使其入獄並斬首棄市。朝廷自此禁止大臣妻母入朝賀慶。
羅貫中歷史小說《三國演義》稱吳氏系法正推薦給劉備，且劉備後兩子劉永、劉理皆吳氏所生。但根據《三國志》記載，劉永、劉理皆劉備庶子，且非一母所出。
《三國演義》在所增加的虛構故事「諸葛亮安居平五路」中，提到諸葛亮在曹魏發五路大軍伐蜀時稱病閉門不出，杜瓊建議劉禪親自去諸葛亮府上詢問。劉禪率百官啟奏吳太后，太后大驚，以為諸葛亮辜負託孤，想親自去諸葛亮府上詢問，董允勸止，說太后不可輕動，諸葛亮必有妙計，劉禪先去即可，如果是諸葛亮存心怠慢，太后再於太廟召問不遲，太后准奏。劉禪親臨相府，問出諸葛亮果然已有計謀，告知諸葛亮太后也有前來之意。
在《三國演義》中，當諸葛亮去世時，吳太后聞訊也放聲大哭不已。隨即魏延派人指楊儀謀反，太后說劉備曾說諸葛亮懷疑魏延，而楊儀得諸葛亮信任被用為長史，必然可用，不可聽魏延一面之詞，否則楊儀將被迫投魏。隨即楊儀表文也到，稱魏延作亂。太后問眾臣意見，眾臣都信任楊儀而不信魏延。
《三國演義》將劉琰妻記為朝見皇后時被皇后所留，與史書所載為吳太后所留不同。
- 《三國志‧蜀書‧卷三十四》
[編]
| 前任： — |
蜀漢皇后 221年—223年 |
繼任： 張皇后 |
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