鐵死亡(英語:Ferroptosis)是一種區別於細胞凋亡、細胞壞死、細胞自噬的新發現的細胞程序性死亡方式。因為其過程依賴於鐵離子,所以被稱為鐵死亡。
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人前列腺癌細胞發生的鐵死亡。
2012年,哥倫比亞大學的Dr. Brent R.Stockwell首先提出鐵死亡的概念。[1]在此之前,鐵死亡的一些特殊形式,以及鐵死亡誘導劑如erastin的發現暗示了這種細胞程序性死亡方式的存在。
鐵死亡的的本質是穀胱甘肽的耗竭,穀胱甘肽過氧化物酶(GPX4)活性下降,脂質氧化物不能通過GPX4催化的穀胱甘肽還原酶反應代謝,之後Fe2+通過芬頓反應氧化脂質產生活性氧(ROS),從而促使鐵死亡的發生[1]。
穀氨酸/胱氨酸逆向轉運體 將細胞內穀氨酸轉運至細胞外間隙,將細胞外胱氨酸轉運至細胞內,再轉化為半胱氨酸合成穀胱甘肽。GPX4減少過氧化多不飽和脂肪酸向多不飽和脂肪酸的內源性中和,最終減少ROS的積累。
過量的鐵是鐵死亡的基礎。循環鐵以Fe3+的形式與轉鐵蛋白結合,然後通過轉鐵蛋白受體1多餘的鐵以穩定的形式被儲存到鐵蛋白中而不參與ROS生成反應。泵鐵蛋白介導鐵離子外排。
- PHKG2、鐵反應元件結合蛋白和CDGSH鐵硫結構域1在鐵代謝平衡中的功能在鐵死亡中發揮重要作用,其中IREB1促進TfR1,PHKG2與CISD1抑制其功能。
- 蛋白激酶C(PKC)介導的磷酸化的熱休克蛋白27(HSP27)阻斷細胞骨架介導的鐵吸收,同時減少脂質ROS的產生來誘導鐵死亡抗性。
- EGLN1可以通過限制HIF-1α上調LSH表達,LSH通過影響下游代謝相關基因(包括SCD1、GLUT1和FADS2)來抑制脂質ROS的產生,從而抑制鐵死亡[2]。
待補充。
- 粒線體體積縮小,雙層膜密度增加;粒線體嵴減少或者消失;粒線體外膜破裂、皺縮;粒線體顏色深染。
- 鐵依賴性;細胞核無破裂,細胞膜破裂;無染色質聚集。
- 胱氨酸攝取降低;ROS、PTGS2上升,NADPH下降[3];釋放花生四烯酸介質(如11-HETE和15-HETE)等。
- 絲裂原活化蛋白激酶系統激活,System xc-抑制。
- 釋放損傷相關的分子(DAMPs),促進炎症反應。
- 形態觀察:使用透射電鏡觀察細胞形態,發生鐵死亡的細胞粒線體體積縮小,雙層膜密度增加;粒線體嵴減少或者消失;粒線體外膜破裂、皺縮;粒線體顏色深染。
- 細胞活性測定:可用CCK-8法測定細胞活性,同時可使用乙醯氧甲基鈣黃綠素、阿爾瑪藍、台盼藍染色等染色方法鑑定細胞死活。
- 細胞鐵水平:使用PGSK檢測活細胞內Fe2+含量。
- ROS及脂質過氧化:使用DCFH-DA螢光探針測定細胞內ROS水平;或硫代巴比妥酸反應物法檢測脂質過氧化產物丙二醛。
- 測定穀胱甘肽水平:測定細胞內GSH/GSSG比率。
- 代謝組學或脂質組學:通過代謝組學或脂質組學檢測代謝物和脂質。
- 檢測相關基因及蛋白表達: 基因:GPX4,CD71/TFR1,SLC7A11,NRF2,NCOA4,p53,HSPB1,ACSL4,FSP1,KOD等。 蛋白:SLC7A11,GPX4,ferritin,COX2/PTGS2,NOX1,AIFM2/ FSP1,ACSL4,LPCAT3,IREB2,ATG5-ATG7-NCOA4,p62-Keap1- NRF2,p53-SAT1-ALOX15等。
Dixon, Scott J.; Lemberg, Kathryn M.; Lamprecht, Michael R.; Skouta, Rachid; Zaitsev, Eleina M.; Gleason, Caroline E.; Patel, Darpan N.; Bauer, Andras J.; Cantley, Alexandra M. Ferroptosis: an iron-dependent form of nonapoptotic cell death. Cell. 2012-05-25, 149 (5): 1060–1072 [2022-04-20]. ISSN 1097-4172. PMC 3367386
. PMID 22632970. doi:10.1016/j.cell.2012.03.042. (原始內容存檔於2022-04-05).
Zheng, Huizhen; Jiang, Jun; Xu, Shujuan; Liu, Wei; Xie, Qianqian; Cai, Xiaoming; Zhang, Jie; Liu, Sijin; Li, Ruibin. Nanoparticle-induced ferroptosis: detection methods, mechanisms and applications. Nanoscale. 2021-02-04, 13 (4): 2266–2285 [2022-04-20]. ISSN 2040-3372. PMID 33480938. doi:10.1039/d0nr08478f. (原始內容存檔於2022-04-20).