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藥物探索
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在醫學、生物技術和藥學領域,藥物探索是指一個新的候選藥物的發現過程。[1]
歷史上科學家透過鑑定傳統藥物中的活性成分或意外發現某物質具有療效從而發現藥物,如青黴素的發現。近代,科學家透過細胞或生物體篩選化合物庫中的合成小分子、天然產物或其提取物,旨在發現經典藥理學中具有理想療效的物質。人類基因組定序技術使得快速克隆和合成大量純化蛋白質成為可能。其中某些蛋白質靶標被認為與緩解或治療疾病有關,被稱為反向藥理學(Reverse pharmacology)。常規的藥物探索研究經歷如下幾個階段:先利用化合物庫中大量的化合物針對分離的蛋白質生物靶標進行高通量篩選(High throughput screening),然後將篩選出的活性化合物繼續在細胞中測試,最後將多輪測試中結果良好的化合物繼續進行動物實驗,以評價其治療活性或效力(Efficacy)。[2]
現代藥物探索包括以下幾個環節:苗頭化合物(Hit compound)的篩選與發現、 [3]藥物化學研究即從苗頭化合物至先導化合物(Hit to Lead)[4]和先導化合物最適化(Lead optimization)。其中最適化過程涵蓋了:增加與靶點的親和力(提高活性)、增加配體選擇性(減少副作用)、提高效力或活性、提高化合物代謝穩定性(以增加生物半衰期 )和提高藥物的口服生物利用度。只要找到某化合物可滿足以上所有條件,藥物開發過程就可以繼續推進,如若開發過程成功結束,將使用開發的新藥開展臨床試驗,以在人體上測試該新藥的安全性和有效性。[5]
現代新藥發現過程屬於資本密集型產業,這些資本涉及製藥企業的大量投資以及政府提供的政策補助和貸款擔保。儘管藥物科技和現代生物理論的不斷進步和對藥物探索頗有幫助,但迄今為止藥物探索仍然是一個漫長、昂貴、困難且低效的過程,發現全新療效的成功藥物的數量很少。[6]2010年統計每個新化學實體的研發費用約為18億美元。[7]21世紀針對藥物的基礎研究工作主要由政府和慈善組織資助,而藥物的後期開發主要由製藥公司或風投資本資助。[8]藥品的獲准上市前,必須經歷幾個臨床試驗階段,若成功才可通過新藥批准程式並上市銷售,在美國稱為新藥申請(New Drug Application,NDA)。
一個可取得商業或公共衛生領域成功的藥物探索過程,需要投資家、企業家、學術界、法律專利領域、政府監管領域和市場行銷之間的通力協作。[9]'罕見疾病患者人群較少,可預見其治療藥物無法取得商業上豐厚的回報,或在公共健康領域產生巨大影響。因此政府和眾多孤兒藥資助基金可幫助這些罕見病患者,讓其經由各種資助仍可獲得良好的藥物治療。[10][11][1][12]