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汉哀帝、汉平帝时蔡茂以儒学知名,试用为博士,对于治理灾害的政策答案优异,升任议郎,转任侍中。居摄年间因病辞职,他不仕于王莽。
新末天下騒乱,蔡茂与窦融交好,于是投奔占据河西的窦融。窦融任命蔡茂为张掖郡太守,蔡茂固辞,接受俸给以供家用。
后和窦融一起被汉光武帝征召,再被任命为议郎,转任广汉郡太守。广汉郡(今四川省广汉市)阴氏宾客多次犯禁,蔡茂不怕外戚,纠弹他们的罪责。蔡茂政绩优秀。洛阳令董宣弹劾汉光武帝的姐姐湖阳公主刘黄,蔡茂喜欢董宣的刚直,以禁止朝廷外戚专横的目的,建议光武帝任用董宣。光武帝采纳了他的意见。
建武二十年(44年)四月,大司徒戴渉因罪下狱而死,同年六月,蔡茂继任大司徒。在任中,清廉不懈怠。
建武二十三年(47年)五月初八,蔡茂在任上去世,享年七十二岁。
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