博来霉素

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博来霉素（Bleomycin，又名博莱霉素、争光霉素）是用于治疗癌症的药物^[1]。治疗范围包含霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、睾丸癌、卵巢癌及子宫颈癌等，有时也被外用于疣^[2]，及用于胸膜粘连术。^[3]通常会与其他癌症化疗药物一起使用。它可以静脉注射、肌肉注射，或是从皮下注射^[1]。也可以用于胸腔，以防止癌症引起的肋膜积液（英语：pleural effusion）复发，然而滑石粉对此有更好的效果^[1][4]。

博来霉素

博来霉素A2
临床资料
商品名（英语：Drug nomenclature）	Blenoxane
AHFS/Drugs.com	Monograph
MedlinePlus	a682125
给药途径	静脉注射、肌肉注射、皮下注射、胸腔内注射、瘤内注射
ATC码	L01DC01 (WHO)
法律规范状态
法律规范	美：处方药（℞-only）
药物动力学数据
生物利用度	吸收容易
药物代谢	?
生物半衰期	2小时
排泄途径	肾脏（60-70%）
识别信息
IUPAC命名法 (3-{[(2'-{(5S,8S,9S,10R,13S)-15-{6-amino-2- [(1S)-3-amino-1-{[(2S)-2,3-diamino-3-oxopropyl]amino}-3-oxopropyl] -5-methylpyrimidin-4-yl}-13-[{[(2R,3S,4S,5S,6S)-3- {[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-(carbamoyloxy)-3,5-dihydroxy-6- (hydroxymethyl)tetrahydro-2H-pyran-2-yl]oxy} -4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)tetrahydro-2H-pyran-2-yl]oxy} (1H-imidazol-5-yl)methyl]-9-hydroxy-5-[(1R)-1-hydroxyethyl]-8,10-dimethyl-4,7,12,15-tetraoxo-3,6,11,14-tetraazapentadec-1-yl}-2,4'-bi-1,3-thiazol-4-yl)carbonyl]amino}propyl)(dimethyl)sulfonium
CAS号	11056-06-7  Y
PubChem CID	456190
DrugBank	DB00290 N
ChemSpider	401687 Y
UNII	40S1VHN69B
KEGG	D07535 N
ChEBI	CHEBI:22907 N
ChEMBL	ChEMBL403664 N
CompTox Dashboard（英语：CompTox Chemicals Dashboard） (EPA)	DTXSID1030862
化学信息
化学式	C55H84N17O21S3
摩尔质量	1415.551
3D模型（JSmol（英语：JSmol））	交互式图像
SMILES CC1=C(N=C(N=C1N)[C@H](CC(=O)N)NC[C@@H](C(=O)N)N)C(=O)N[C@@H](C(C2=CN=CN2)O[C@H]3[C@H]([C@H]([C@@H]([C@@H](O3)CO)O)O)O[C@@H]4[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O4)CO)O)OC(=O)N)O)C(=O)N[C@H](C)[C@H]([C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCCC5=NC(=CS5)C6=NC(=CS6)C(=O)NCCC[S+](C)C)O
InChI InChI=1S/C55H83N17O21S3/c1-20-33(69-46(72-44(20)58)25(12-31(57)76)64-13-24(56)45(59)82)50(86)71-35(41(26-14-61-19-65-26)91-54-43(39(80)37(78)29(15-73)90-54)92-53-40(81)42(93-55(60)88)38(79)30(16-74)89-53)51(87)66-22(3)36(77)21(2)47(83)70-34(23(4)75)49(85)63-10-8-32-67-28(18-94-32)52-68-27(17-95-52)48(84)62-9-7-11-96(5)6/h14,17-19,21-25,29-30,34-43,53-54,64,73-75,77-81H,7-13,15-16,56H2,1-6H3,(H13-,57,58,59,60,61,62,63,65,66,69,70,71,72,76,82,83,84,85,86,87,88)/p+1/t21-,22+,23+,24-,25-,29-,30+,34-,35-,36-,37+,38+,39-,40-,41?,42-,43-,53+,54-/m0/s1 Y Key:OYVAGSVQBOHSSS-QRQYLRPSSA-O Y

常见副作用包含发烧、体重减轻、呕吐和起皮疹，可能发生严重的过敏反应。它也可能引起肺部发炎（英语：pneumonitis），导致肺纤维化，因此建议每隔几周就使用胸部X光进行检查。如果在怀孕期间使用博来霉素，可能会对胎儿造成伤害。此药物被认为透过和DNA结合而起作用^[1]。

博来霉素提炼自轮枝链霉菌（英语：Streptomyces verticillus）（Streptomyces verticillus）产生的糖肽类^[1]，于1962年被发现^[5]。本品列名于世界卫生组织的基本药物清单中，是对于基础公卫体系必备药物之一^[6]，本品属于学名药^[1]。每剂的批发价约介于14至78美元之间^[7]。

历史

1966年，日本科学家梅沢浜夫（英语：Hamao Umezawa）在甄别轮枝链霉菌（Streptomyces verticillus）的培养滤液时发现了博来霉素的抗癌活性，随后他发表了这一发现。^[8] 它在1969年由日本化药投入使用。在美国，FDA则于1973批准了临床使用博来霉素。它在美国最早由百时美施贵宝前身之一的百时美以Blenoxane的商品名销售。

中国科学家于1969年从浙江省平阳县土壤分离出产生菌（轮枝链霉菌平阳变种），由此发现的平阳霉素于1978年进入临床，1982年获得国家发明奖二等奖。日本的博来霉素是含有13种组分的复合物，其中主要为A2，占55-70%，其次为B2，占25-32%，而A5只占1%左右。平阳霉素为单一A5组分的制品。^[9]

作用机理

博来霉素通过与DNA结合引起核酸链断裂而起作用。^[10] 它同时也能抑制胸苷参入DNA。研究者认为博来霉素能够螯合金属离子（主要为铁离子）形成一种类似酶的螯合物，后者与氧反应产生破坏DNA的超氧自由基与氢氧自由基。除此之外，这种螯合物还能促进脂质过氧化及其他细胞内分子的氧化。^[11] 因此博来霉素常与阿霉素合用于霍奇金氏淋巴瘤的治疗——阿霉素能够嵌入DNA及抑制拓扑异构酶II的活性，与博来霉素起到了很好的互补作用。

临床使用

此药主要治疗睾丸癌（与依托泊苷、泼尼松组成首选的BEP联合疗法）及各种恶性淋巴瘤（包括网状细胞肉瘤、淋巴肉瘤、霍奇金氏淋巴瘤），同时对头颈部、子宫颈和皮肤的鳞状细胞癌亦有效。除此之外，博来霉素还被用于肺癌、食管癌、神经胶质瘤、甲状腺癌及银屑病。^[12]

同时，由于博来霉素并无大多数化疗药物的骨髓抑制作用，临床上常与其他抗癌药合用于联合化疗^[13]。临床上也用于患处直接注射治疗良性血管瘤、舌淋巴管瘤（巨舌症）、尖锐湿疣、寻常疣、跖疣等^[9]。

博来霉素的局部应用可能可以降低眼科临床常见的眼表疾病翼状胬肉的术后复发率，且不引起严重的并发症，如术后角膜上皮不愈合和巩膜缺血溶解等，可以代替丝裂霉素及5-氟尿嘧啶等中或术后局部应用抗代谢药物。博来霉素在细胞中与铁离子结合形成复合物嵌入DNA分子中，引起DNA分子断裂，起到抑制DNA合成的作用，其抑制细胞增殖的作用与丝裂霉素相近^[14]。此外，博来霉素在临床使用时可行皮下局部注射给药来治疗皮肤的血管瘤，局部刺激反应较少，可见其局部作用较丝裂霉素温和^[15]。

副作用

虽然博来霉素对骨髓或免疫系统的抑制程度很小，但它会伤害肺部造成肺纤维化或严重的间质性肺病（即肺毒性），唯这种伤害与总用量有关：应用400mg治疗的患者的肺功能失常几率为约10%左右，而1%~2%死于肺纤维化；应用量在500mg以上患者死亡率可达3%~5%。^[12] 科学家认为博来霉素会增加肺部对氧中毒的敏感性，^[16] 而最近的研究支持了促炎细胞因子白细胞介素-18（英语：Interleukin 18）和白细胞介素-1β（英语：IL1B）在博来霉素引起的肺损伤中的作用。^[17] 因此，主治医生必须在患者接受输氧（英语：oxygen therapy）（尤其是高压氧疗法）或全身麻醉之前了解其博来霉素的过去应用史。^[18] 肺毒性是博来霉素的剂量限制性毒性，在出现肺部异常时即须停止给药。^[16]临床研究与小鼠试验表明，博来霉素的A5组分比A2组分具有显著更小的肺毒性，更好的抑制肿瘤作用。^[9]

其他不良反应包括恶心、呕吐、口腔溃疡和发热。皮肤的病变亦十分常见，其中包括脱皮、脱发、色素沉积、雷诺氏病（英语：Raynaud's phenomenon）、浮肿、发痒性红斑、皮肤划痕症及表皮硬化等，特别是在手背及肘部等易受压之处。同时，由于分子庞大之故，此药极易引发过敏反应（约20～50%），尤其是淋巴瘤的病人。^[12][19]

生物合成

博来霉素是一种具有肽-聚酮结构的非核糖体多肽（英语：Nonribosomal peptide）天然产物。它的糖苷配基的肽/聚酮/肽骨架是由博来霉素合成酶组合成的，后者包括了非核糖体多肽合成酶（NRPS）和聚酮合成酶（PKS）。在合成中，NRPS和PKS分别使用了氨基酸和羧酸。NRPS和PKS的数量及合成顺序决定了产物博来霉素的结构类型。

博来霉素的糖苷配基的生物合成分为三步：

1. NRPS由丝氨酸、天冬酰胺、组氨酸和丙氨酸合成P-3A
2. PKS通过丙二酰辅酶A和S-腺苷甲硫氨酸延长P-3A得到P-4
3. NRPS通过苏氨酸延长P-4得到P-5，后者进一步由NRPS通过β-丙氨酸和两分子半胱氨酸延长得到P-6m

由此可以得到糖苷配基肽/聚酮/肽骨架的一个由9个氨基酸和1个醋酸酯组成的线性模型。^[20]

供应商

百时美施贵宝目前仍生产博来霉素。APP Pharmaceuticals公司、Bedford Laboratories公司、Gensia Sicor（梯瓦制药工业有限公司）、Hospira公司和西普拉公司也在生产它的仿制药。^[21]

另见

• 睾丸癌
• 霍奇金氏淋巴瘤
• 联合化疗（Combination chemotherapy）
• 胸膜粘连术
• 平阳霉素（博来霉素A₅）

参考资料

1. Bleomycin Sulfate. The American Society of Health-System Pharmacists. [2015-08-01]. （原始内容存档于2015-09-08）.
2. Lewis, TG; Nydorf, ED. Intralesional bleomycin for warts: a review.. Journal of Drugs in Dermatology. 2006, 5 (6): 499–504. PMID 16774100.
3. Shaw, P; Agarwal, R. Shaw, Paul HS , 编. Pleurodesis for malignant pleural effusions. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2004, (1): CD002916. PMID 14973997. doi:10.1002/14651858.CD002916.pub2.
4. Shaw, P; Agarwal, R. Pleurodesis for malignant pleural effusions.. The Cochrane database of systematic reviews. 2004, (1): CD002916. PMID 14973997. doi:10.1002/14651858.CD002916.pub2.
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9. 甄永苏 李电东：抗肿瘤抗生素平阳霉素研究与临床应用40年，《中国抗生素杂志》2009年10月第34卷第10期第577-580页。. [2014-12-27]. （原始内容存档于2014-12-27）.
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12. 孙燕. 抗肿瘤药物手册. 北京: 北京大学医学出版社. 2006. ISBN 978-7-811-16205-9.
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拓展阅读

• Claussen, C.A.; Long, E.C. Nucleic Acid Recognition by Metal Complexes of Bleomycin. Chem. Rev. 1999, 99 (9): 2797–2816. PMID 11749501. doi:10.1021/cr980449z.
• Shen, B.; Du, L.C.; Sanchez, C.; Edwards, D.J.; Chen, M.; Murrell, J.M. The biosynthetic gene cluster for the anticancer drug bleomycin from Streptomyces verticillus ATCC15003 as a model for hybrid peptide-polyketide natural product biosynthesis. Journal of Industrial Microbiology & Biotechnology. 2001, 27 (6): 378–385. doi:10.1038/sj.jim.7000194.