人类冠状病毒NL63

人类冠状病毒NL63（Human coronavirus NL63、HCoV-NL63）是甲型冠状病毒属的一种病毒，于2004年由荷兰研究人员发表，与同属的人类冠状病毒229E以及乙型冠状病毒属的人类冠状病毒OC43和人类冠状病毒HKU1同为能造成普通感冒的四种冠状病毒^[1]。NL63病毒与严重急性呼吸道综合征冠状病毒（SARS-CoV）、严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）一样使用血管紧张素转化酶2（ACE2）为受体感染细胞^[2]。研究显示此病毒可能是由非洲波斯叶鼻蝠属蝙蝠中的相关病毒演化而来^[3]。

人类冠状病毒NL63
病毒分类
（未分级）：	病毒 Virus
域：	核糖病毒域 Riboviria
界：	正核糖病毒界 Orthornavirae
门：	小核糖病毒门 Pisuviricota
纲：	小南嵌套病毒纲 Pisoniviricetes
目：	套式病毒目 Nidovirales
科：	冠状病毒科 Coronaviridae
属：	甲型冠状病毒属 Alphacoronavirus
种：	人类冠状病毒NL63 Human coronavirus NL63

NL63病毒的感染大多仅造成轻微的上呼吸道症状，但也有少数情况会造成细支气管炎（英语：Bronchiolitis）等较严重的下呼吸道感染。此病毒可能与其他病毒共同感染而使症状加重^[4]。

发现

2003年，荷兰阿姆斯特丹一名七个月大的病童发生呼吸道感染，其症状包括鼻炎、结膜炎与发烧，且胸部X光显示他有细支气管炎（英语：Bronchiolitis），但其鼻咽抽出液对所有当时已知的呼吸道病毒检验均为阴性，研究人员随后使用VIDISCA（Virus Discovery cDNA-AFLP）技术分离鉴定了一种新型冠状病毒，于2004年发表，即人类冠状病毒NL63，为继人类冠状病毒229E、OC43与SARS之后，第四种感染人类的冠状病毒^[5][6]。不久之后，荷兰的另一研究团队也独立发表了此病毒，为自1988年一名感染肺炎的八个月大男童体内分离，并将其命名为HCoV-NL^[7]。

基因组

人类冠状病毒NL63为正链单股RNA病毒，具有外膜，其基因组长约27000nt，共包含七个开放阅读框，包括冠状病毒皆有的复制酶（1a/1b）和刺突蛋白（S）、膜蛋白（M）、外膜蛋白（E）与衣壳蛋白（N）等四种结构蛋白，以及一个辅助蛋白ORF3。此病毒刺突蛋白的N端有一长179个氨基酸的独特序列，变异性大且不见于其他冠状病毒中，可能与逃逸免疫系统的攻击有关。ORF3则编码一N端具糖基修饰、长225个氨基酸的蛋白质，其序列与一些同属病毒的辅助蛋白相似，可能作为一种结构蛋白组装到病毒中，并可能与病毒出芽离开宿主细胞有关^[6][8]。

冠状病毒均是以刺突蛋白结合宿主细胞表面的受体造成感染，NL63病毒使用的受体与SARS-CoV和SARS-CoV-2同为血管紧张素转化酶2（ACE2），但除刺突蛋白和ACE2的结合外，有实验结果显示NL63病毒的膜蛋白可和宿主细胞表面的糖蛋白硫酸肝素蛋白多糖（HSPG）结合，但仍须有刺突蛋白才能成功感染^[9]。

演化

早期有研究指人类冠状病毒NL63与229E病毒序列的相似度为65%，与猪流行性腹泻病毒（PEDV）的相似度为61%，但其膜蛋白（M）基因3端的部分序列与PEDV较为相似，显示NL63病毒演化的早期可能与PEDV病毒在该区域发生了重组。分子钟分析显示NL63病毒与229E病毒在距今约1000年前从共同祖先分支，随后NL63病毒又渐分成两大演化支，但两演化支间又因感染同一宿主而多次发生重组^[10]。不过2009年，有研究发现蹄蝠属蝙蝠中的冠状病毒与229E病毒的亲缘关系，比后者与NL63病毒的关系更为接近，两者可能在距今约200多年前才由共同祖先分支^[11]；2010年有研究人员在美国三色蝠（英语：Perimyotis subflavus）体内发现了一种新型冠状病毒Appalachian Ridge CoV（ARCoV.2），此病毒与人类冠状病毒NL63亲缘关系接近，分子钟分析显示两病毒可能在距今563—822年前由共同祖先分支，NL63病毒并可在三色蝠肺细胞株（英语：Immortalised cell line）中复制增殖^[12][13]。这些研究显示NL63病毒与229E病毒可能是分别自不同蝙蝠病毒演化而来。

2017年又有研究团队在肯亚波斯叶鼻蝠属蝙蝠Triaenops afer（英语：Triaenops afer）体内发现BtKYNL63-9a、BtKYNL63-9b与BtKYNL63-15等三种与NL63病毒关系接近的病毒，合称NL63样蝙蝠冠状病毒，这些病毒株与NL63病毒的关系比ARCoV.2与其的关系更接近。相较于NL63病毒仅编码ORF3一个辅助蛋白，NL63样蝙蝠冠状病毒在基因组的最3端（衣壳蛋白下游）尚有一开放阅读框ORFx编码另一辅助蛋白。另外NL63病毒的刺突蛋白基因可能曾与某种229E样蝙蝠冠状病毒发生重组，其序列与229样病毒较为接近，与NL63样病毒关系较远^[3]。

感染

在温带国家，人类冠状病毒NL63的感染在冬季较为流行，但在其他国家则不一定，例如在中国此病毒感染的高峰为春季与夏季^[6]。人类冠状病毒NL63与严重急性呼吸道综合症冠状病毒（SARS病毒）皆使用血管紧张素转化酶2（ACE2）为受体感染细胞，但前者造成的症状轻微许多，有研究显示前者的刺突蛋白和ACE2受体的结合力较后者为弱，可能为其症状轻微的原因之一。NL63病毒的感染症状与两种较早发现、亦造成普通感冒的冠状病毒（人类冠状病毒229E与人类冠状病毒OC43）相似，主要感染儿童与慢性病患者^[14]，大多仅造成上呼吸道感染，症状包括咳嗽、流鼻水与发烧等，但有时会造成细支气管炎（英语：Bronchiolitis）等较严重的下呼吸道感染。另外有研究认为此病毒可能会在儿童造成哮吼，还有研究认为此病毒与川崎氏病有关，但也有学者持反对立场^[6][15]。

NL63病毒常与其他呼吸道病毒（包括其他冠状病毒、甲型流感病毒、人类呼吸道合胞病毒、人副流行性感冒病毒（英语：Human parainfluenza viruses）与人类偏肺病毒）同时造成感染，同时感染他种病毒的病人通常症状较为严重。有一些研究显示同时感染多种病毒者体内NL63的病毒量较仅感染NL63者为低，NL63有可能首先造成感染，降低人体的免疫力后使第二种病毒继发感染，在人体中多种病毒可能互相竞争，且其他病毒引发的先天免疫反应可能也对NL63有抑制效果^[4]。

参考文献

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2. Zumla, Alimuddin; Chan, Jasper F. W.; Azhar, Esam I.; Hui, David S. C.; Yuen, Kwok-Yung. Coronaviruses — drug discovery and therapeutic options. Nature Reviews Drug Discovery. 2016, 15 (5): 327–347. ISSN 1474-1776. doi:10.1038/nrd.2015.37.
3. Tao, Ying; Shi, Mang; Chommanard, Christina; Queen, Krista; Zhang, Jing; Markotter, Wanda; Kuzmin, Ivan V.; Holmes, Edward C.; Tong, Suxiang; Perlman, Stanley. Surveillance of Bat Coronaviruses in Kenya Identifies Relatives of Human Coronaviruses NL63 and 229E and Their Recombination History. Journal of Virology. 2017, 91 (5). ISSN 0022-538X. doi:10.1128/JVI.01953-16.
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