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甲狀腺激素(英語:thyroid hormones)是由甲狀腺濾泡上皮細胞合成的酪氨酸碘化物,共有三種:主要是四碘甲腺原氨酸(又名甲狀腺素,縮寫為T4)和三碘甲腺原氨酸(縮寫為T3),還有少量逆-三碘甲腺原氨酸(縮寫為rT3)。注意:甲狀腺分泌的激素除了甲狀腺激素外,還有降鈣素;但由於降鈣素是甲狀腺濾泡旁細胞產生的,所以,並不屬於甲狀腺激素的範疇[1]。甲狀腺激素分泌的調節是通過下丘腦-垂體-甲狀腺軸進行的。
T4和T3均有生理活性,區別在於作用時間和強度:T4活性低、起效較慢,但持續時間長;T3活性高、起效快,但持續時間短[2]。體內研究顯示,在細胞水平發揮生理作用的主要是T3;絕大多數T4需轉化為T3之後才能發揮生理效應,從這個意義上講,T4更像是一種前激素[3]。
rT3沒有明顯的生理活性,因此,在多數語境下,「甲狀腺激素」只是指T4和T3。
從甲狀腺激素的結構可以看出,甲狀腺激素合成的主要框架是酪氨酸的碘化。
主要以碘離子(I-)的形式在小腸處被腸黏膜上皮吸收,轉運機制與氯離子(Cl-)相似。世界衛生組織推薦的每日攝入量(膳食營養素參考攝取量,Dietary Reference Intake)是:兒童90~120μg,成人150μg(孕婦200μg)[8]。美國醫學研究所食物與營養委員會(Food and Nutrition Board, Institute of Medicine)推薦的每日攝入量則是:0~6月齡110μg,7~12月齡130μg,1~8歲90μg,9~13歲120μg,青春期以後150μg(孕婦220μg,哺乳期婦女290μg)[9]。
進入循環的I-分佈在細胞外液,僅有1/5被甲狀腺吸收利用,其餘的主要經尿液排出(少數由汗腺排出)。由於尿碘值約為攝入量的70%~80%,所以,尿碘是監測碘營養的公認指標[10]。
I-依靠甲狀腺濾泡上皮細胞基底部的鈉-碘共同轉運體(又名碘泵)以繼發性主動轉運的形式進入上皮細胞,再順着電-化學梯度進入腺泡腔[11]。最終,甲狀腺的I-濃度是血液的20~250倍,含碘總量在800μg左右,佔全身含碘總量的90%。高鍀酸鹽(TcO4-)、高氯酸鹽(ClO4-)、硫氰酸鹽(SCN-)可與I-競爭碘泵的結合位置。
碘為構成甲狀腺素的主要成分,當缺乏時會造成甲狀腺合成減少,引起甲狀腺組織腫脹,即「缺碘性甲狀腺腫」,俗稱「大脖子病」。甲狀腺素有促進細胞代謝,增加氧消耗,刺激組織生長、成熟和分化的功能,並且有助於腸道中葡萄糖的吸收。血液循環中的甲狀腺素大多為半生期較長的T4。T3和T4在血液中的比例大約為1比20,而T4在細胞中會被脫碘酶(deiodinase)轉為活性較強的T3,並更進一步脫羧及脫碘形成3-碘類甲腺質(T1a)及類甲腺質 (T0a)。三種脫碘酶皆為含硒元素的酵素,因此硒元素的攝取在T3的製造上十分重要。
甲狀腺對碘的吸收主要受TSH調節。
主要來源於甲狀腺球蛋白(英語:thyroglobulin,Tg),它是一種大小約660kd的醣蛋白,分子內約有一百個酪氨酸殘基。正常情況下只有10%左右的殘基能夠被碘化。甲狀腺球蛋白在濾泡上皮細胞的粗糙內質網中合成,以胞吐作用釋放。
這一過程主要由分佈在濾泡上皮細胞的游離面的甲狀腺過氧化物酶(英語:thyroid peroxidase,TPO)催化。I-在TPO催化下被過氧化氫氧化為新生態碘I或I3-(也可能是次碘酸根IO-)。甲狀腺球蛋白即將或剛剛釋放時,又在TPO催化下與活性碘發生反應,最終生成一碘酪氨酸(英語:monoiodotyrosine,MIT)殘基和二碘酪氨酸(英語:diiodotyrosine,DIT)殘基。
TSH可調節過氧化氫的生成和甲狀腺過氧化物酶的活性。
在TPO的催化下,碘化酪氨酸殘基之間可以相互縮合:
正常情況下,只有少數處於特定位置的碘化酪氨酸殘基能夠發生縮合反應[12]。在正常情況下,平均每個經過加工的甲狀腺球蛋白分子上含有6個MIT殘基,4個DIT殘基,2個T4殘基,0.2個T3殘基。
由於TPO廣泛參與了碘離子的活化、酪氨酸殘基的碘化和縮合,因此,是調節甲狀腺功能的分子機制之一。它的活性受TSH調節,也是硫脲類和咪唑類抗甲狀腺藥物的作用靶點。
甲狀腺球蛋白以膠質的形式大量儲存在腺泡腔內。這種細胞外的儲存形式比較特殊,其生理意義在於保證甲狀腺激素在相當長(2~3個月)的時間內穩定供應。同樣道理,甲狀腺功能亢進症患者需要服用較長時間的抗甲狀腺藥物後才能控制病情。 正常情況下,每日有25mg的甲狀腺球蛋白被攝取,水解出甲狀腺激素釋放入循環(見下文);另有100μg直接「泄露」到循環中。
濾泡上皮細胞以胞吞作用攝取膠質。胞吞作用形成的膠質小滴隨後與溶酶體融合,在多種蛋白酶的催化下,膠質小滴里的甲狀腺球蛋白水解出MIT、DIT、T4、T3和rT3。小部分T4還可以轉化為T3。
T4、T3、rT3釋放入循環。由於主要的縮合產物是T4,因此甲狀腺分泌的甲狀腺激素以T4為主(>90%)。
MIT和DIT則在濾泡上皮細胞微粒體脫碘酶的作用下脫碘,碘在細胞內重新利用。如果脫碘酶存在缺陷,患者極容易出現碘缺乏症。
TSH可加速甲狀腺球蛋白的吸收及水解過程。鋰鹽、碘離子、秋水仙鹼、細胞鬆弛素B可以抑制甲狀腺球蛋白的吸收。碘離子還可以抑制甲狀腺球蛋白的水解。所以,短期內大量給予碘離子可導致甲狀腺抑制,此現象稱為Wolff-Chaikoff效應。
循環中的甲狀腺激素幾乎全部與血漿蛋白結合,主要的結合蛋白包括甲狀腺素結合球蛋白(英語:thyroxine-binding globulin,TBG)、甲狀腺素結合前白蛋白(英語:thyroxine-binding prealbumin,TBPA)、白蛋白和脂蛋白[3] [13]。
由於絕大多數的甲狀腺激素處於結合狀態,所以,甲狀腺素結合球蛋白和甲狀腺素結合前白蛋白的濃度可顯著影響總T4和總T3的水平;但幾乎不會影響游離4和游離T3的水平,也不會影響T4和T3的代謝速率。
甲狀腺激素進入靶細胞後,大部分仍與細胞蛋白結合,形成細胞內儲存庫。
只有游離的甲狀腺激素才具有生理活性。絕大多數甲狀腺激素以無活性的結合態存在,其生理意義在於:
此為主要途徑,依靠脫碘酶。脫碘酶是一種含硒的蛋白質,廣泛分佈於全身多種組織,主要的亞型有:
脫碘作用的臨床意義:
約15%的T4和15%的T3在肝細胞中與葡醛酸或硫酸結合,經膽汁外排。
甲狀腺激素的生理作用,幾乎全部都是T3核受體介導的[3]。
廣泛作用於各種細胞;可活化多種轉錄因子,從而活化多種基因的表達。此外,其生理作用還與機體所處的發育階段、細胞所處的分化階段有關。大致而言,可使全身各系統的生理功能增強。
甲狀腺素在正常發育及細胞分化上扮演了重要的角色,它控制了蛋白質、脂肪以及碳水化合物的代謝,並且刺激維他命的代謝。數種生理上及病理上刺激影響了甲狀腺素的合成。此外,甲狀腺素還控制人類的恆溫機制。在體溫驟降的狀況下,甲狀腺素也影響了哺乳賴的冬眠以及鳥類的換羽。
甲狀腺激素維持哺乳動物的生長發育,尤其是中樞神經系統和骨骼。假如幼年期罹患甲狀腺功能減退症,則可導致永久性智障和矮小,稱呆小病。
由於來源於動物的甲狀腺片的甲狀腺激素含量不穩定,且人工合成的甲狀腺激素已能量產,目前廣泛使用的是T4或T3的人工合成品。
甲狀腺素分泌過多或過少都會導致疾病:
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