SV40大T抗原（英語：SV40 large T antigen或Simian Vacuolating Virus 40 TAg）是一種六聚體蛋白，是源自多瘤病毒科SV40的顯性作用癌蛋白。TAg能夠誘導多種細胞類型的惡性轉化。 TAg的轉化活性在很大程度上是由於其對視網膜母細胞瘤（pRb）的干擾[1]和p53腫瘤抑制蛋白。[2]此外，TAg與其他幾種細胞因子結合，包括轉錄共激活因子p300和CBP，這可能有助於其轉化功能。[3]
TAg是SV40在病毒感染過程中轉錄的早期基因產物，參與病毒基因組複製和宿主細胞周期調控。 SV40是一種雙鏈環狀DNA病毒，屬於多瘤病毒科（早期的 Papovavirus）家族，Orthopolyomavirus屬。多瘤病毒感染多種脊椎動物並在多個部位引起實體瘤。 SV40由Sweet B.H.和莫里斯·希勒曼於1960年在用於生長沙賓OPV的原代猴腎細胞培養物中分離出來。[4]
結構域
該標籤具有一個CUL7結合域、一個P53結合域、一個鋅指和一個超家族3 ATPase/解旋酶域。它有兩個基序，一個用於核定位信號，另一個是LXCXE基序。[5]
機制
進入細胞後，病毒基因被宿主細胞RNA聚合酶II轉錄，產生早期mRNA。由於基因組相對簡單，多瘤病毒嚴重依賴細胞進行轉錄和基因組複製。複製起點周圍的順式調節元件指導轉錄，而T抗原指導轉錄和複製。
SV40 DNA複製是通過大T抗原與基因組的起始區域結合來啟動的。T抗原的功能由磷酸化控制，磷酸化會減弱與SV40起源的結合。T抗原和DNA聚合酶-α之間的蛋白質-蛋白質相互作用直接刺激病毒基因組的複製。
T抗原還結合併滅活腫瘤抑制蛋白（p53、pRb）。這導致細胞離開G1期進入S期，促進DNA複製。
SV40基因組非常小，不編碼DNA複製所需的所有信息。因此，宿主細胞必須進入S期，此時細胞DNA和病毒基因組一起複製。因此，除了增加轉錄外，T抗原的另一個功能是改變細胞環境以允許病毒基因組複製。
核定位信號
SV40大T抗原已被用作研究核定位信號的模型蛋白。[6]它通過與輸入蛋白α的相互作用被輸入細胞核。[7]核定位序列是PKKKRKV。[6]
通過LXCXE基序與pRb的相互作用
SV40大T抗原、其他多瘤病毒大T抗原、腺病毒E1a蛋白和致癌人類乳頭瘤病毒E7蛋白共享一個編碼高親和力pRb結合域的結構基序。[8][9]使用在大規模並行超級計算機（Connection Machine-2）上運行的人工智能模式誘導程序改進了高親和力pRb結合域的診斷模式。[9]該基序的特徵是一個Asp、Asn或Thr殘基，後跟三個不變的氨基酸，散佈着非保守氨基酸（用x表示，其中x不能是Lys或Arg殘基）。[9]帶負電荷的區域經常跟隨pRb結合域的羧基末端。[9]
該基序中的疏水和靜電性質高度保守。例如，局部疏水性最大值出現在不變的Leu殘基附近。[9]淨負電荷發生在恆定Leu殘基氨基末端的3個殘基內；此外，在Leu – x – Cys – x – Glu序列中，也沒有在緊鄰該序列的位置發現帶正電荷的氨基酸（Lys或Arg）。[9]pRb結合基序和帶負電荷的區域與SV40標記的片段匹配，從殘基102開始，到殘基115結束，如下所示：
對在該區段（包括氨基酸位置106至114）內帶有突變的TAg蛋白的功能研究表明，某些有害突變消除了惡性轉化活性。[10]例如，第107位不變的Glu突變為Lys-107會完全消除轉化活性。[10]該片段內的有害突變（包括氨基酸位置105至114在內）也削弱了突變TAg蛋白種類與pRb的結合，[1]這意味着轉化活性與TAg結合pRb的能力之間存在相關性。[1]詳細的計算機化生物信息學分析，[9]以及X射線晶體學研究，[11]已經證明了該區域TAg和pRb之間相互作用的生物物理基礎。TAg殘基 103至109形成一個延伸的環結構，該結構緊密結合在pRb的表面凹槽中。[11]在晶體結構中，Leu-103的位置使得范德華力與pRb中Val-714和Leu-769的疏水側連結觸。[11]許多氫鍵也穩定了TAg-pRb複合物。[11]例如，Glu-107的側鏈通過接受來自pRb中Phe-721和Lys-722的主鏈酰胺基團的氫而形成氫鍵。[11]Glu-107突變為Lys-107預計會導致這些氫鍵的丟失。[11]此外，Lys-107的側鏈可能會與Phe-721或Lys-722的酰胺產生不利的相互作用，[11]從而破壞複合物的穩定性。
強有力的實驗證據證實，帶正電荷的氨基酸（Lys或Arg）在位於Leu – x – Cys – x – Glu序列附近時會顯着削弱與pRB的結合相互作用。[12]這可能是由於pRb上的結合表面具有六個賴氨酸殘基，這將傾向於排斥Leu - x - Cys - x - Glu序列內或側翼的陽性殘基。[12]
值得注意的是，最高風險的致癌人類乳頭瘤病毒毒株（16, 18, 31, 45）編碼的E7蛋白具有與上述診斷模式相匹配的高親和力pRb結合域。[9]
參考文獻
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