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居攝二年（7年）九月，東郡太守翟義起兵打倒王莽，王駿封明義侯、王莽任命為強弩將軍（「彊弩將軍」）。奮武將軍孫建、虎牙將軍王邑等六將軍討伐翟義。同年十二月，孫建和王邑在圉縣（陳留郡）殲滅翟義軍。居攝三年（8年）正月王駿將軍之職解任。
王駿在西漢末期任出使匈奴的外交使節。西漢末與中郎將王昌擔任使節團長，會見匈奴單于。王莽新朝建國後，始建國元年（9年），王駿為五威將，再任使節團長。代表新朝賜印璽、金品等給匈奴單于。王莽把漢朝的璽改成章，後來匈奴因此反叛新朝。
始建國二年（10年）十二月，王莽改匈奴單于稱號為降奴服於。以立國將軍孫建等十二將軍率五路軍討伐。王駿為奮武將軍十二人將軍之一，與定胡將軍王晏從張掖郡出擊。
天鳳三年（16年），討伐匈奴，王駿和西域都護李崇出擊西域。當時，西域諸國支援王駿軍，焉耆國詐降，暗中攻擊王駿。王駿連同莎車國、龜茲國兵7千人攻擊焉耆國。王駿指揮下的姑墨國、尉犁國、危須國之兵反逆，王駿敗北戰死。
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