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泰始八年(272年),益州刺史皇甫晏被牙門將張弘殺害,並誣陷皇甫晏謀反,廣漢主簿李毅以皇甫晏原為諸生,當上刺史後地位又高並無謀反可能,益州有禍,廣漢這邊也當憂,而張弘小豎,百姓都不願意歸附他,建議廣漢太守王濬應當討伐張弘,王濬想先向朝廷上報,批准後再討伐,李毅認為殺主賊利於社稷,先斬後奏比較適當,王濬認可其想法,於是與李毅、滿泰前去平亂,將張弘斬殺。[2]
咸寧五年(279年)十一月,益州刺史王濬伐吳,李毅和何攀擔任王濬的參軍。次年,吳國平定,李毅因功被封為關內侯,出任隴西護軍。因病離職,後擔任繁縣令,升任雲南太守。[3]
太安元年(302年),建寧人毛詵、李叡與朱提人李猛糾集百姓驅趕太守杜俊、雍約叛亂。李毅出兵平叛,斬殺毛詵、李猛。李叡逃奔五茶夷,五茶夷亦叛亂。同年,李毅應益州刺史羅尚求援,派五千軍隊前往助羅尚討伐李特。[4]十一月,朝廷重新設置寧州,任命李毅為寧州刺史,加號龍驤將軍,封爵成都縣侯。[5]
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