鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2抑制劑（英語：SGLT2 inhibitors，SGLT2i[1]）又稱鈉-葡萄糖耦聯轉運體2抑制劑[2]、鈉糖轉運子2抑制劑[3]，簡稱SGLT2抑制劑，又名列淨類藥物（gliflozins，flozins），是一種通過抑制葡萄糖在腎臟內重吸收而起到降糖作用的抗糖尿病藥。[4] 其原理為抑制鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2，用來治療2型糖尿病。根據對坎格列淨（canagliflozin）的研究，SGLT2抑制劑可以降低血糖水平和體重，並且可以降低舒張壓與收縮壓。 [5]
藥物列表
數種藥物已被開發或者正在進行臨床試驗，它們包括[7]：
- 達格列淨（dapagliflozin），由阿斯利康研發，是第一種獲批的SGLT2抑制劑，歐盟在2011年首先批准了此藥物。2014年FDA批准其在美國銷售。[8]
- 恩格列淨（empagliflozin）, 由勃林格殷格翰研發，2014年獲FDA批准，是目前對SGLT2選擇性最強的藥物。[9] [4][10]
- 坎格列淨（canagliflozin）, 由強生公司旗下的田邊三菱製藥研發，是第一種在美國獲批的SGLT2抑制劑，隨後歐盟也批准其銷售。[11] 坎格列汀可同時抑制SGLT1和SGLT2。[4]
- ipragliflozin (ASP-1941)，由日本安斯泰來製藥研發，2014年在日本獲批。 .[12][13]
- tofogliflozin，由賽諾菲和武田製藥研發，已在日本獲批。[14]
- sergliflozin etabonate，研發中止於二期臨床試驗。
作用機理
直接作用於腎臟近曲小管的SGLT2，藉由抑制尿中葡萄糖的再吸收來降低血糖；同時，也會減少鈉離子再吸收，在遠曲小管的緻密斑感受到較高濃度鈉離子，可重建管球反饋（tubuloglomerular feedback），收縮入球動脈，減輕高濾過狀態，從而延緩糖尿病腎病的發生與進展，起到腎臟保護作用[15]。
SGLT2抑制劑可有效降低血糖，不易引發低血糖，且可能減輕體重。大型隨機分配臨床試驗證實：SGLT2用於合併心血管疾病的糖尿病患，能降低心血管疾病發作的風險、降低心衰竭住院比例、改善糖尿病腎病的預後[16][17][18]。
(一) 降血糖作用
第二型糖尿病患者的高血糖症狀會增加白血球的數量、身體的發炎反應與氧化壓力，而以上這些都與第二型糖尿病的併發症—動脈粥狀硬化有關，而研究發現SGLT2抑制劑可以降低糖化血色素HbA1C的濃度，每降低1%糖化血色素則可降低15-18%心血管疾病的風險。[19]
(二) 抑制胰島素阻抗
本文前面曾提及胰島素抗性為第二型糖尿病的病因之一，而胰島素抗性本身便會增加動脈粥狀硬化的風險，而研究顯示SGLT2抑制劑可降低胰島素抗性，因此可以減緩心血管疾病併發症的風險。[19]
(三) 降低血壓
高血壓為許多心血管疾病的致病原因之一，而SGLT2抑制劑可藉由利尿作用、減輕體重與排鈉功能來降低血壓[19]，也可增強血管收縮素受體阻滯劑的降壓作用並加速血壓的晝夜節律下降，更可以藉由增加體內一氧化氮的產生從而降低血管張力[20]，因此也可以降低心血管疾病併發症的風險。
(四) 減少體脂肪
內臟脂肪的增加會加劇罹患第二型糖尿病與心血管疾病的風險，而SGLT2抑制劑可藉由提高尿糖的排出，每日減少200-300大卡的身體熱量，平均每個患者可以減少2-3公斤的體重，但也不會無限制地降低體重，通常服用3-6個月後便會到達平原期則不再下降體重，而減輕體重與降低內臟脂肪皆可減少心血管疾病的風險[19]。
(五) 減少微蛋白尿
微蛋白尿與心血管疾病的產生具有相關性，而SGLT2抑制劑可藉由增加腎臟入球小動脈的阻力減緩腎臟過度過濾的狀態，使尿液中微蛋白的含量降低進而降低併發心血管疾病的風險[19]。
(六) 改善線粒體功能
心臟的能量代謝非常依靠線粒體的呼吸作用，若線粒體功能失調或壞死則會導致心臟能量衰竭、收縮衰竭、活性氧產生、炎症與心肌細胞凋亡的結果，而SGLT2抑制劑會活化SIRT1/PGC-1α 信號通道，這樣可改善呼吸作用失調以及限制線粒體活性氧的產生，同時SGLT2抑制劑也可以抑制DRP1因子防止線粒體裂變，進而使心肌細胞不會凋亡，降低心血管併發症的風險[20]。
不良反應
一些臨床報告發現，SGLT2i不良反應包括：排糖利尿造成脫水和低血壓、生殖泌尿道感染風險增加、糖尿病酮酸中毒風險增加。
(一) 正常血糖值的酮酸中毒症Euglycemic DKA (eu-DKA)
在體液缺乏的老年患者中，容易會有糖尿病性酮酸中毒的副作用產生，其本身便是一種常見的糖尿病併發症，主要是因體內酮體的累積並伴有嚴重的低血壓症狀，而使用SGLT2抑制劑的第二型糖尿病患者會產生正常血糖值的酮酸中毒症，雖在血液和尿液中皆檢測出酮體反應，但血糖值皆維持在小於250 mg/dL的正常值內，而此有此狀況的患者仍會產生酮酸中毒的相關症狀，例如：噁心、嘔吐、腹痛與呼吸困難等症狀[21]
(二) 下肢截肢
糖尿病患者本身腳趾須截肢的風險就較他人高，主要是因傷口感染、潰瘍與足部護理不足導致，而有研究發現SGLT2抑制劑藥物會因影響礦物質代謝而導致骨折風險增加，其中藥物研究中發現使用Canagliflozin造成下肢截肢與骨折的風險較其他SGLT2抑制劑藥物高出許多[21]。
藥物交互作用
(一) 第一型類升糖素胜肽受體致效劑
SGLT2抑制劑與第一型類升糖素胜肽受體致效劑合併使用可防止Gliflozins所誘導的血漿胰島素濃度過低導致的低血糖以及血漿升糖素升高的問題，同時使循環血糖與體重因藥物作用下降的幅度更大。[22]
(二) 雙基胜肽酶抑制劑(DPP-4 inhibitors)
SGLT2抑制劑與DPP-4 inhibitors合併使用可顯著降低糖化血色素HbA1C的濃度、體重與收縮壓，但與單一使用SGLT2抑制劑的效果相比，合併使用此二藥物會增加膽固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白與生殖器感染的風險[22]。
(一) 胰島素
SGLT2抑制劑與胰島素合併使用對第二型糖尿病患者而言可顯著降低糖化血色素HbA1C的濃度、每日胰島素劑量需求與體重，同時也可改善胰島素抗性、胰臟貝塔細胞功能、降低血壓與降低內臟脂肪組織堆積，但合併使用可能會增加生殖器感染、正常血糖值的酮酸中毒症的風險[22]。
引用
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