組織蛋白去乙醯酶抑制劑

組織蛋白去乙醯酶抑制劑(英語：HDAC inhibitor，簡寫HDI或HDAC抑制劑)是一種透過抑制身體內組織蛋白去乙醯酶功能的藥物類別，亦存在於胎兒及四川胡椒內。現時有健康食品生產商建議透過進食花椒油而達至防癌的功效。

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現時醫學界有研究透過「組織蛋白去乙醯酶抑制劑」來治療癌症^[1]及神經退行性疾病(neurodegenerative diseases)。這些抑制劑的具體機制，例如有關的化合物如何達到有關的功效，到現在還未清楚。不過，有關文獻亦有提出可能的表觀遺傳學途徑^[2] Richon et al.^[3]發現HDAC抑制劑可以透過引導p21（英語：p21） (WAF1)來調節P53的腫瘤抑制功能^[4]。對於 HDAC 抑制劑如何調控基因表達 ，目前已有比較大的進展。持續的研究 HDAC 抑制劑的調節基因機制，將快速促進新藥設計及生物標記的鑑定^[5]。

通路

HDAC參與了視網膜母細胞瘤蛋白抑制細胞增殖的通路。pRb蛋白是一個複合物的組成部分，該複合物將HDAC吸引到染色質上以使其去乙酰化組蛋白。^[6]HDAC1通過直接相互作用負調控心血管轉錄因子Kruppel樣因子5。^[7]

雌激素已被確認是一種有絲分裂原，通過與雌激素受體α（ERalpha）結合而參與乳腺癌的腫瘤發生和進展。最新數據表明，由HDAC和DNA甲基化介導的染色質失活是人類乳腺癌細胞中ERalpha沉默的關鍵組成部分。^[8]

HDAC抑制劑也與某些基因啟動子的抑制有關。然而，這可能是由於其他負調控蛋白活性的增加所致。例如包括SAHA（英語：SAHA）, LAQ824/LBH589, CI994, MS275（英語：MS275）和莫塞替諾特。^[9]

藥用HDI

不少已經在使用的藥物被發現同時具有抑制第I、II、IV類HDAC的功能，都是靠和鋅原子結合起效。2005年已有的化學結構種類按照結合強度遞減，有：^[10]

1. 異羥肟酸類（或羥胺酯類），例如曲古抑菌素A（英語：trichostatin A），
2. 環狀四肽（英語：tetrapeptide）類（如曲泊肽B），以及環肽類，如羅米地辛（英語：romidepsin）、波可地辛
3. 苯胺類，
4. 親電子酮類，以及
5. 脂肪酸類化合物，如丙戊酸、苯丁酸鈉（英語：Sodium phenylbutyrate）。

2007年新開發出的種類有：

• 異羥肟酸：trichostatin A（英語：trichostatin A）, 伏立諾他 (SAHA), belinostat（英語：belinostat） (PXD101), resminostat（英語：resminostat）, 艾貝司他, givinostat（英語：givinostat）, LAQ824, ivaltinostat, nanatinostat and panobinostat（英語：panobinostat） (LBH589)
• 苯甲酰胺：entinostat（英語：entinostat） (MS-275), tacedinaline (CI994), zabadinostat（英語：zabadinostat）, and 莫塞替諾特 (MGCD0103).^[11][12]

第三類HDAC即Sirtuin（英語：Sirtuin）基於NAD+工作，可被細胞內的煙酰胺抑制。^[13]

參考

1. Marks, Paul A; Dokmanovic, Milos. Histone deacetylase inhibitors: discovery and development as anticancer agents. Expert Opinion on Investigational Drugs. 2005-12, 14 (12): 1497-1511. ISSN 1354-3784. PMID 16307490. doi:10.1517/13543784.14.12.1497 （英語）.
2. Monneret, Claude. Histone deacetylase inhibitors for epigenetic therapy of cancer. Anti-Cancer Drugs. 2007-04, 18 (4): 363-370. ISSN 0959-4973. doi:10.1097/CAD.0b013e328012a5db （美國英語）.
3. Richon, Victoria M.; Sandhoff, Todd W.; Rifkind, Richard A.; Marks, Paul A. Histone deacetylase inhibitor selectively induces p21^WAF1 expression and gene-associated histone acetylation. Proceedings of the National Academy of Sciences. 2000-08-29, 97 (18): 10014-10019. ISSN 0027-8424. PMC 27656 . PMID 10954755. doi:10.1073/pnas.180316197. 引文格式1維護：PMC格式 (link)
4. El-Deiry, Wafik S.; Tokino, Takashi; Velculescu, Victor E.; Levy, Daniel B.; Parsons, Ramon; Trent, Jeffrey M.; Lin, David; Mercer, W.Edward; Kinzler, Kenneth W.; Vogelstein, Bert. WAF1, a potential mediator of p53 tumor suppression. Cell. 1993-11, 75 (4): 56-84. doi:10.1016/0092-8674(93)90500-P （英語）.
5. Chueh, Anderly C.; Tse, Janson W.T.; Tögel, Lars; Mariadason, John M. Mechanisms of Histone Deacetylase Inhibitor-Regulated Gene Expression in Cancer Cells. Antioxidants & Redox Signaling. 2015-07, 23 (1): 66-84. ISSN 1523-0864. PMC 4492771 . PMID 24512308. doi:10.1089/ars.2014.5863. 引文格式1維護：PMC格式 (link)
6. Brehm, Alexander; Miska, Eric A.; McCance, Dennis J.; Reid, Juliet L.; Bannister, Andrew J.; Kouzarides, Tony. Retinoblastoma protein recruits histone deacetylase to repress transcription. Nature. 1998-02, 391 (6667): 597-601. ISSN 1476-4687. doi:10.1038/35404 （英語）.
7. Matsumura, Takayoshi; Suzuki, Toru; Aizawa, Kenichi; Munemasa, Yoshiko; Muto, Shinsuke; Horikoshi, Masami; Nagai, Ryozo. The Deacetylase HDAC1 Negatively Regulates the Cardiovascular Transcription Factor Krüppel-like Factor 5 through Direct Interaction *. Journal of Biological Chemistry. 2005-04-01, 280 (13): 12123-12129. ISSN 0021-9258. PMID 15668237. doi:10.1074/jbc.M410578200 （英語）.
8. Zhang, Zhenhuan; Yamashita, Hiroko; Toyama, Tatsuya; Sugiura, Hiroshi; Ando, Yoshiaki; Mita, Keiko; Hamaguchi, Maho; Hara, Yasuo; Kobayashi, Shunzo; Iwase, Hirotaka. Quantitation of HDAC1 mRNA Expression in Invasive Carcinoma of the Breast*. Breast Cancer Research and Treatment. 2005-11-01, 94 (1): 11-16. ISSN 1573-7217. doi:10.1007/s10549-005-6001-1 （英語）.
9. Beckers, Thomas; Burkhardt, Carmen; Wieland, Heike; Gimmnich, Petra; Ciossek, Thomas; Maier, Thomas; Sanders, Karl. Distinct pharmacological properties of second generation HDAC inhibitors with the benzamide or hydroxamate head group. International Journal of Cancer. 2007-09, 121 (5): 138-148. ISSN 0020-7136. PMID 17455259. doi:10.1002/ijc.22751 （英語）.
10. Drummond, Daryl C.; Noble, Charles O.; Kirpotin, Dmitri B.; Guo, Zexiong; Scott, Gary K.; Benz, Christopher C. CLINICAL DEVELOPMENT OF HISTONE DEACETYLASE INHIBITORS AS ANTICANCER AGENTS. Annual Review of Pharmacology and Toxicology. 2005-09-22, 45 (1): 495-528. ISSN 0362-1642. PMID 15822187. doi:10.1146/annurev.pharmtox.45.120403.095825 （英語）.
11. Beckers, Thomas; Burkhardt, Carmen; Wieland, Heike; Gimmnich, Petra; Ciossek, Thomas; Maier, Thomas; Sanders, Karl. Distinct pharmacological properties of second generation HDAC inhibitors with the benzamide or hydroxamate head group. International Journal of Cancer. 2007-09, 121 (5): 1138-1148. ISSN 0020-7136. PMID 17455259. doi:10.1002/ijc.22751 （英語）.
12. Acharya, Milin R.; Sparreboom, Alex; Venitz, Jürgen; Figg, William D. Rational Development of Histone Deacetylase Inhibitors as Anticancer Agents: A Review. Molecular Pharmacology. 2005-10, 68 (4): 917-932. ISSN 0026-895X. PMID 15955865. S2CID 1439957. doi:10.1124/mol.105.014167.
13. Porcu, Marco; Chiarugi, Alberto. The emerging therapeutic potential of sirtuin-interacting drugs: from cell death to lifespan extension. Trends in Pharmacological Sciences. 2005-02-01, 26 (2): 94-103. ISSN 0165-6147. PMID 15681027. doi:10.1016/j.tips.2004.12.009 （英語）.