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洪武年間,其由國子監生除承敕郎,歷任通政使。因勤勉而受明太祖賞識。洪武二十三年,拜右副都御史,又試兵部尚書,之後實授之,加太子少保。明惠帝即位後,改為吏部尚書,與黃子澄有大矛盾而不容,刑部尚書暴昭檢舉其受賄,後改任河南布政司事。之後再次召入為兵部尚書[1]。
燕王朱棣攻入龍潭時,明惠帝派遣茹瑺、曹國公李景隆、都督同知王佐到燕軍前議和。茹瑺見到朱棣,伏地流汗,不敢說一言。朱棣說:「你們要說什麼就說便是,至於這麼恐懼的麼?」之後,茹瑺才說是奉詔割地講和。朱棣笑道:「我沒有罪過卻被削為平民,現在救死,又拿什麼割地來說!況且明太祖封各位皇子,已經各有封地了。如果惠宗把奸臣送過來,我自解甲謁孝陵歸藩。」茹瑺等人唯唯頓首且還[2]。明成祖攻入南京後,召見茹瑺,茹瑺為首勸朱棣即位。明成祖即位後,下詔稱茹瑺、李景隆、王佐、陳瑄等人侍奉明太祖有忠,功勞甚大。封茹瑺為忠誠伯,食祿一千石,終其身。仍然給兵部尚書、太子少保。選其子茹鑒為秦府長安郡主儀賓[3]。
茹瑺歸朝時,因為不送趙王而被連坐,遣送歸鄉里。之後為家人訴訟而逮捕入京,後釋放歸還。經過長沙時不拜謁谷王,谷王因此上奏。當時明朝注重藩王禮節,谷王又開金川門有功,朱棣向着他。此時陳瑛遂彈劾茹瑺違背祖制,逮下錦衣獄。茹瑺知禍不免,命其子茹銓到集市買毒藥服之去世。三法司劾茹銓毒殺其父,請以謀殺父母論罪。後以茹銓承認是承父命,後被減死,與兄弟家屬二十七人謫戍廣西河池。明仁宗立,釋還。明宣宗時,歸還所沒田廬[4]。
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