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從小就氣質非凡,聰穎過人,與同鄉泛衷、張甝、索紾和索永皆進太學,並稱敦煌五龍。索靖博通經史,又通纖緯之學。後在涼州作別駕,而一次朝廷命郡舉出緊良方正之士,接受朝內高官的考問政事和經義,索靖就被推舉並到洛陽,傅玄和張華與索靖見過面後都隆重地去結交他。
索靖後拜駙馬都尉,又出外任駐守西域的戊己校尉長史。因著在朝內任官的同郡人張勃推舉而被召入朝,擔任尚書郎。在朝同為尚書郎的潘岳、羅尚和顧榮都對他十分佩服。多年後,索靖先後出任雁門太守、魯相及酒泉太守。至永熙元年(290年)晉惠帝即位,索靖獲賜爵關內侯。
元康六年(296年),北地郡的馬蘭羌及盧水胡皆叛亂,索靖轉任征西大將軍司馬肜的左司馬[1],加蕩寇將軍,屯兵粟邑參與平叛,曾擊敗叛胡。後改拜始平內史。
永康二年(301年),趙王司馬倫篡位稱帝,遭到齊王司馬冏、成都王司馬穎及河間王司馬顒三王為首的討伐。當時索靖亦響應義舉,獲授左衞將軍。司馬倫倒台後,索靖以討伐孫秀之功獲加授散騎常侍。及後遷後將軍。
太安二年(302年)[2],河間王司馬顒舉兵討伐在朝內掌政的長沙王司馬乂,索靖被其任命為使持節、監洛城諸軍事、遊擊將軍,領秦、雍、涼義兵,前往洛陽與司馬乂作戰。在作戰中,索靖大破對方,但自己亦受了傷,終因傷重而死,享年六十五歲[3]。最終司馬顒擊敗了司馬乂,追贈索靖為太常。後來,索靖又被改贈司空,追封安樂亭侯,並獲賜諡號為莊。
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