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楊獻珍於1916年考入國立武昌商業專門學校(今武漢大學經濟與管理學院)。1920年畢業後留校任教。1925年加入中國國民黨,次年加入中國共產黨。曾任湖北省立第十一中學校長,湖北第二中學訓育主任、中共總支書記。後被捕入獄,於1929年7月被釋放。同年前往上海,在滬濱書店擔任編輯。次年又前往開封從事中共地下活動。1931年在北平被捕,關押在草嵐子監獄。1936年出獄後赴太原,曾任太原綏靖公署秘書室秘書、軍政訓練委員會研究室主任、中共山西省公開工作委員會委員等職。抗日戰爭期間歷任山西民族革命大學第四分校校長,中共決死縱隊軍政委員會委員,山西第五行政專員公署秘書主任、路東辦事處主任等。1940年出任中共中央北方局秘書長。1942年任北方局黨校黨委書記,並在黨校講授《聯共(布)黨史簡明教程》。1944年前往延安,歷任中央黨校教務處第一副主任、二部主任。1946年起又任中共晉察冀中央局宣傳部部長、黨校副校長、秘書長等。1948年起任職於中共中央政策研究室。
中華人民共和國成立後,於1953年出任馬列學院副院長。1955年升任馬列學院院長(後更名為中共中央直屬高級黨校校長)。同年當選中國科學院哲學社會科學部學部委員。後由於批評大躍進而受到公開批判並被降職處分。1964年又因提出「合二而一」的哲學觀點再次受到批判。文化大革命期間被逮捕入獄。文革結束後於1978年平反,出任中央黨校顧問。後又當選中共中央委員、中顧委委員等職。1992年在北京逝世。
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