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萬曆四十一年,賜同進士出身。先後任福建邵武、晉江及山東濰縣知縣。
天啟二年,由知縣入京任監察御史,長官左都御史趙南星擬按年例將吳甡對調出京,吳甡於是推薦方震孺等,追論崔文升、李可灼等紅丸案進藥用藥錯誤致光宗身亡之罪,因而留京,成為東林黨人。之後建議撤銷內操,請朝廷召用鄒元標、馮從吾、文震孟,於是和執政的魏忠賢積怨相忤。
天啟七年二月,削籍。
崇禎改元,以故官起用為監察御史。溫體仁、周延儒攻訐東林黨人錢謙益。吳甡恐防思宗任用兩人,建議入閣的枚卜大典在廷推名單中選用,事件因以平息。當時對魏忠賢黨羽的追究和京察同時舉行,吳甡建議魏黨的罪惡並非選舉法則所能概括,應該要先定罪。監察御史任贊化因為彈劾溫體仁而外謫,吳甡上書救任、大力詆擊吏部尚書王永光向太監獻媚,請罷黜王。兩者皆沒有得到采納。
吳甡巡按河南的任上,有妖人聚眾搶劫村落,吳甡捕獲並誅殺首領。
崇禎四年,朝廷任命吳甡攜帶內帑十萬兩賑濟延綏,吳甡描述當時鄜州「一縣之內,十室九空」[1],延長縣「流賊數萬,屯聚城下」[2],清澗縣「荒亂尤甚,縣中之民,半化為盜,因之饑饉,人心洶洶……城十里外皆是賊巢」[3]。時任三邊總督楊鶴指:「非救荒,乃救亂也。」[4]吳甡頒佈朝廷諭令,賊黨解散。思宗得知,即時任命吳甡巡按陝西。吳甡彈劾延綏鎮總兵官杜文煥殺良冒功,杜下獄奪職。吳甡數番為民請命,都得到朝廷允許。吳甡後為大理寺丞、左通政。
崇禎七年九月,越級擢用為右僉都御史,巡撫山西。吳甡上書陳述防禦、邊寇、練兵、恤民四難,以及議兵、議將、議餉、議用人四件事。每年年終扼守黃河,提防陝西河南來的賊人,接連三年沒有一賊通過,期間修築長城。
崇禎八年四月上書:「晉民有三苦:一苦凶荒,無方法餬口謀生;一苦追呼,無力繳納租稅;一苦殺掠,無辦法保全性命。因此悉數淪為盜賊,請朝廷蠲免最殘破的十州的縣租。」思宗即時令朝廷商議施行。戶部建議徵收間架稅,吳甡力爭反對,沒有接得到采納。
秋,清國征服察哈爾,清軍攻略朔州,兵鋒直抵忻州、代州,明國守將屢敗。宣大山西總督楊嗣昌派遣副將由代州前往偵察,亦戰敗逃走。山西巡撫吳甡降五級,楊及大同巡撫葉廷桂降三級,三人戴罪視事。早前定襄縣多次地震,吳甡說:「必定有清兵。」下令有司打造守城器具,最終卒之有入侵,定襄因為有準備的緣故,惟獨沒有被兵。山西大盜賀宗漢、劉浩然、高加計都是前任巡撫戴君恩所招撫,尾大不掉。吳甡明面上撫慰他們,而暗地裏密令參將虎大威、劉光祚等下手,各個都被殲滅。吳甡行軍樹立兩面白旗,賊人脅從及老弱婦女跪在旗下即可免死,全活了頗多人。吳甡巡撫山西的任上四年,軍民擁戴就像慈母一樣。後因病歸家。
後任河南、陝西等省巡撫。大學士溫體仁告訴吳甡:「流賊癬疥疾,勿憂也。」[5]
崇禎十一年二月,起用為兵部左侍郎。冬,長官兵部尚書楊嗣昌指邊關戒嚴,兵部左侍郎吳甡及兵部添注侍郎惠世楊久沒有到任,請重新廷推。明思宗發怒,落職閒住。
崇禎十三年冬,以故官起用為兵部左侍郎。次年,協理京營戎政。
崇禎十五年(1642年)擢為禮部尚書兼東閣大學士,入閣。楊嗣昌死後,督師出缺,思宗命吳甡上前線督師,晉吳甡為太子少保、戶部尚書兼兵部尚書、文淵閣大學士。崇禎十六年(1643),李自成克襄陽、荊州、承天,建立大順政權。思宗命吳甡督師湖廣。吳甡請撥精兵三萬「自金陵赴武昌」,僅湊殘兵萬余。吳甡因手中無兵,一再找藉口拖延,至四月仍未出京。五月初一,張獻忠陷漢陽,武昌大震。五月三十日張獻忠陷武昌。商毅收復漢陽,吳甡下令黃得功和劉良佐從黃州渡江,協同商毅圍剿張獻忠。八月,武昌失守,以「故延師期,以致楚省不守,根本震鄰」罪,令錦衣衛把吳甡逮捕入京,被革職查辦,交法司議罪。南京兵部尚書史可法得知此事,馳書援救,思宗不允。十一月,被遣戍雲南金齒(今雲南保山)。途中得知李自成破北京事,肝膽俱摧。崇禎十七年(1644年)五月福王建元弘光,下旨赦還。卒於康熙九年(1670年),《明史》評價:「抑時勢實難,非命世才,固罔知攸濟也。」有《柴菴疏集》20卷,清代被列為禁書。
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